PREMESSE
L’epidemiologia della Sclerosi Multipla (SM) dimostra che all’insorgenza della malattia concorrono un fattore ambientale (certamente un agente infettivo) e un fattore individuale ^{( vedi nota 1 )}. Modello sperimentale della SM umana è universalmente considerato l’encefalite allergica sperimentale (EAS), che s’induce immunizzando gli animali per via intradermica con omogenato di midollo spinale, iniettato insieme ad adiuvante completo di Freund (ACF). Dopo 2-3 settimane insorgono i disturbi neurologici (turbe dell’equilibrio, della visione e della minzione; paralisi) ^{( vedi note 2, 3 )}, sintomi di una encefalite acuta generalizzata, comune, che porta a morte tutti gli animali, tranne certi ratti che guariscono completamente. La demielinizzazione è preceduta, dal quinto giorno dall’immunizzazione, da invasione del tessuto cerebrale da parte di linfociti-T ("messaggeri di morte") e, immediatamente prima delle manifestazioni cliniche, da infiltrazione perivascolare di linfociti-B e macrofagi. Una EAS cronica-ricorrente s’induce, in alcuni ceppi di cavie, immunizzando soggetti maschi giovanissimi, con una singola dose di midollo spinale singenico in ACF, iniettato in regione nucale.

Con questo protocollo, l’EAS insorge dopo una latenza di 8-12 settimane e, con remissioni e riacutizzazioni, dura tutta la vita dell’animale. Più spesso, in patologia sperimentale ^{( vedi note 4, 5 )}, si provoca una EAS comune, immunizzando gli animali per via intradermica con proteina basica della mielina o con omogenato di midollo spinale in ACF e somministrando endovena, nel giorno dell’inoculazione dell’antigene e 48 ore più tardi, Bordetelle Pertussis (BP) uccise. Alle Bordetelle iniettate e.v. in questi casi, si riconosce una generica azione adiuvante; non si attribuisce un ruolo specifico nell’interpretazione patogenetica dei risultati ottenuti. Ma, se in ratti Lewis si sostituisce l’adiuvante completo di Freund con Bordetelle uccise, si produce una "EAS iper-acuta generalizzata" , che insorge dopo soli 7-8 giorni dall’iniezione del vaccino antipertosse e porta a morte tutti gli animali per lesioni cerebrali vascolari e perivascolari intense ^{( vedi note 2, 3 )} In questa forma, il tempo di latenza è troppo breve perché possa instaurarsi l’ipersensibilità ritardata, mentre coincide perfettamente con quello necessario alla produzione di anticorpi specifici antipertosse e di complessi immuni circolanti (CIC); le lesioni anatomopatologiche sono quelle classiche da precipitazione di complessi immuni ^{( vedi note 6, 7 )}.

Evidentemente, le Bordetelle, iniettate e.v. per indurre l’EAS, non agiscono solo da adiuvanti. Esse:

1. stimolano la produzione di anticorpi specifici (normale reazione immune secondaria);
2. con meccanismo non immunologico, armano i macrofagi e attivano i linfociti-T fino a renderli autocitotossici (azione adiuvante).

Per le caratteristiche anatomo-funzionali dei piccoli vasi cerebrali (turbolenza del flusso ematico, tipo di membrana basale, mancanza di matrice interstiziale, avventizia costituita da Astrociti),

• per la mole dei CIC-BB (la principale tossina pertussica, PT, è costituita da 6 grosse unità proteiche),
• per lo spiccato tropismo delle tossine-BB per i neuroepiteli (conservato dalle tossine-BB complessate) ,

Le tossine-BB non sono neutralizzate dagli antisieri; la difesa antipertosse è esclusivamente locale e aspecifica (è affidata alla barriera muco.ciliare e ai granulociti neutrofili).
Normalmente ad una reinfezione segue la bonifica delle mucose rino-sinusali in un paio di settimane; le tossine-BB non passano nel sangue in quantità tali e per tempi sufficientemente lunghi da produrre effetti sistemici clinicamente rilevabili.
In soggetti con difetto della barriera muco-ciliare (BMC), dopo reinfezione da BB, si può avere:

1. ritardata bonifica della mucosa respiratoria: prolungato passaggio di tossine nel sangue; tossine-BB e anticorpi specifici pre-esistenti e/o neoformati formano CIC (gli anticorpi che li compongono non sono neutralizzanti e le tossine HAF portano alla loro estremità le adesine, molecole di ancoraggio per le molecole di adesione degli endoteli vasali). I CIC precipitando a livello dei piccoli vasi cerebrali (prevenule) provocano un attacco SM. Poi la produzione di tossine cessa; nel sangue si trovano IgG anti-BB e pochi o niente CIC: si ha la SM a IgG, remittente;
2. colonizzazione della mucosa respiratoria seguita da trasformazione delle Bordetelle da fase-S a fase-R (perdono virulenza; non producono più HAF; continuano a produrre LPS e poco o niente PT). Si ha passaggio protratto di tossine in circolo. Il LPS induce produzione protratta di IgM, spesso associata a quella di IgG. Si ha formazione di CIC, che raggiunto un certo livello inibiscvono la produzione di anticorpi. Poi i CIC precipitano, ricomincia la produzione di anticorpi e il ciclo si ripete finchè dura lo stimolo tossinico. Nel sangue si trovano CIC e/o IgM anti-BB, linfociti-T autocitotossici. Si ha la SM a IgM, cronico-evolutiva con intervalli liberi.
3. Se la reinfezione provoca un attacco con danni vascolari gravi (tanto da non poter regredire rapidamente e completamente) e colonizzazione delle mucose, le tossine di nuova produzione o trovano in circolo anticorpi liberi e formano CIC, che vanno a precipitare a livello delle lesioni vascolari ancora aperte; o in circolo non trovano anticorpi liberi e, "attratte dai neuroepiteli", con gli anticorpi neoformati (prodotti anche in loco) formano complessi immuni in sede di lesione. In entrabi i casi le placche rimangono attive.. Nel sangue non si trovano nè CIC, nè anticorpi anti-BB, ma i linfociti-T sono autocitotossici. Si ha la SM sieronegativa, cronico-evolutive senza intervalli liberi.

CONCLUSIONE
La SM è una malattia tossi-infettiva da difetto di barriera:

• il fattore ambientale è costituito dalla B. Pertussis;
• il primo fattore individuale, sine qua non, è un difetto della barriera muco-ciliare, primitivo o secondario (malattie acute delle prime vie respiratorie; rino-sinusiti croniche);
• la patogenesi è quella classica da precipitazione di complessi immuni circolanti.

DIAGNOSI SIEROLOGICA
La diagnosi patognomonica di SM e delle sue forme cliniche richiede:

• la ricerca delle IgA e delle IgG anti-HAF e anti-PT;
• la ricerca delle IgG e delle IgM totali anti-BB in E.L.I.S.A. (il metodo di Fissazione del Complemento è poco sensibile: si hanno falsi negativi in presenza di CIC, di IgA, di endotossine)

Per la corretta interpretazione del referto sierologico, ricordo che, cessato lo stimolo tossinico, le IgG sono prodotte per qualche anno, le IgM per 4-5 mesi. Le IgA anti HAF e anti PT tendono a zero in 7-8 mesi. Solo dopo tale periodo, il Laboratorio attesterà la "assenza di infezione". Ma dopo 3-4 mesi di Eritrocina, a confermare la bonifica delle mucose: le IgG saranno invariate o aumentate (diventano dosabili anche quelle che prima venivano assorbite nei CIC); le IgM si normalizzeranno.

TERAPIA
La terapia eziologica specifica della SM consiste nella somministrazione protratta di Eritromicina per bonificare la mucosa rino-sinusale dalla B. Pertussis.. Naturalmente, il trattamento antibiotico arresterà l’evoluzione della malattia, non farà regredire le lesioni già consolidate; perciò sarà tanto più efficace quanto più precocemente instaurato.
L’eritromicina non ha controindicazioni od effetti collaterali importanti (vedi seguito), tanto che può essere usato anche in gravidanza. All’inizio del trattamento è probabile un aggravamento della sintomatologia neurologica per l’insorgenza di una reazione di Jarisch-Erxheimer: la lisi batterica comporta aumento della tossiemia, aumento dei CIC contenenti tossine pertussiche, precipitazione di questi complessi a livello dei piccoli vasi cerebrali, apparente ripresa della malattia MS. Questa reazione potrà insorgere anche dopo 20-40 giorni dall’inizio del trattamento antibiotico; ma le nuove lesioni regrediranno completamente aggiungendo all’eritromicina qualche bolo di cortisone come fosse un attacco a tutti gli effetti.
Al macrolide per os, in presenza di rino-sinusite cronica (molto frequente e molto spesso ignorata), si potrà associare tiamfenicolo per aerosol nasale (15-20 gg ). I beta-lattamici sono controindicati, perchè agevolano la trasformazione delle BB in forme-R e in sferoplasti

PROFILASSI DELLE RICADUTE
In tutti i casi, per la enorme diffusione delle Bordetelle, si potrà verificare una reinfezione. Solo nel paziente in trattamento antibiotico, la carica batterica reinfettante non attecchirà; la quantità di tossine sarà piccola e non sarà ripetuta nel tempo; il paziente potrà avere una riacutizzazione della malattia, ma le nuove lesioni anche questa volta regrediranno completamente con qualche giorno di cortisone. Tenendo anche conto che, con pochissime eccezioni (ben note), l’eritromicina può essere associata a tutti i farmaci attualmente in commercio, nella SM si adotterà il protocollo che, nei soggetti allergici alla penicillina, si segue in tutto il mondo per la profilassi della malattia reumatica ^{( vedi note 10, 11 )}: si somministrerà l’eritromicina a lungo termine, per almeno cinque anni dall’ultimo attacco. La sierodiagnosi eziologica precoce e la terapia antibiotica specifica (eritromicina) permetteranno di arrestare il decorso della malattia prima che insorga la drammatica invalidità, che ancora colpisce tanti ammalati-SM.

RINGRAZIAMENTI
La ricerca degli anticorpi anti-Bordetelle in tutti i pazienti di cui riferisco in questa sede è stata effettuata dal Laboratorio dell’Ospedale Civile "San Salvatore" di Pesaro.
Al Responsabile dell’Unità Operativa Dr. Gabriele Rinaldi; al Responsabile del Settore "Sierologia e Immunologia" Dr. Marcello Acetoso, che ha curato l’esecuzione delle ricerche; a Tutto il Personale Tecnico e Amministrativo del Laboatorio e del "Provveditorato" rinnovo l’apprezzamento per la competenza e i più vivi ringraziamenti per la determinante collaborazione.

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