PREMESSE
L'epidemiologia della Sclerosi Multipla (SM) dimostra che all'insorgenza della malattia concorrono un fattore ambientale (certamente un agente infettivo) e un fattore individuale. Quasi tutti i virus noti sono stati incriminati come presunti agenti eziologici della SM: tutti sono stati assolti, quanto meno per insufficienza di prove. Una omologia tra epitopo dominante della proteina basica della mielina (PBM) ed alcuni epitopi batterici o virali e l’insorgenza di ricadute post-infettive nella SM suggerirebbero un ruolo di primaria importanza patogenetica al “mimetismo molecolare”, ma questo meccanismo non è mai stato dimostrato in SM ed è solo ipotizzato in patologia umana.
L'encefalite allergica sperimentale (EAS) s'induce immunizzando l’animale con omogenato di midollo spinale, iniettato con adiuvante completo di Freund; ma questo può esser sostituito da Bordetelle uccise (usate in molti protocolli di induzione dell'EAS e di altre malattie sperimentali, come la Miastenia).

Tra le tossine delle Bordetelle (BB): il Lipopolisaccaride (LPS) è il più potente attivatore policlonale aspecifico timo-indipendente che si conosca, innesca la reazione bi-direzionale tra macrofagi e linfociti T-helper, arma i macrofagi, può indurre sintesi prolungata e ciclica di IgM alternata a formazione di immunocomplessi;
il Lymphocytosis Promoting Factor (LPF) con meccanismi non immunologici attiva irreversibilmente tutte le cellule immunocompetenti, ha tropismo elettivo per i neuroepiteli, interferisce con la trasduzione dei segnali di membrana e dei flussi ionici trans-membrana, la sua azione prolungata rende i linfociti-T  citotossici per cellule spleniche allogeniche, singeniche e dello stesso individuo.
In SM: alla periferia della placca c’è forte afflusso di linfociti-T CD8+; il siero ha attività mielinotossica; le cellule nel liquor sono quasi tutte “large granular lymphocytes”, cioè, linfociti "preliminarmente" attivati.; i linfociti-T sierici e liquorali in presenza di PBM o antigeni cerebrali blastizzano; i test cutanei d’ipersensibilità alla PBM e alla sostanza bianca cerebrale umana sono negativi.

L'unica reazione immune compatibile con tutti questi reperti è l'ipersensibilità ritardata, transitoria, basofila di Jones e Mote (I.R.di J-M). L'I.R. di J-M  può esser trasmessa sia a mezzo di linfociti che di siero (mielinotossicità in SM); dà una reazione cutanea debole e transitoria, costituita da semplice eritema (negatività dell'intradermo in SM); avviene nel sito dell'antigene ed è caratterizzata dalla forte prevalenza di linfociti T CD8+ ; dopo una fase essenzialmente cellulo-mediata, produce anticorpi in loco (produzione intratecale di IgG). L'I.R. di J-M coinvolge tutte le cellule dell'immunità specifica e aspecifica (granulociti, linfociti, macrofagi), ma la sola stimolazione antigenica non è sufficiente ad innescare la reazione: occorre un'attivazione preliminare o coincidente delle cellule immunocompetenti (azione adiuvante).

SOGGETTI  -  METODI  -  RISULTATI
In pazienti SM, la micro agglutinazione diretta con B.Pertussis (I gruppo = 9 pz.) è risultata positiva nel 78 %  dei casi, vs 25 %  dei controlli; in E.L.I.S.A. (II gruppo = 6 pz.), ho trovato alti  titoli di  IgG anti-BB nel 50 %  dei casi, negativi nel 100 % i controlli.  Tre pazienti (III gruppo), che nei 2 anni precedenti avevano avuto almeno 2 attacchi e 2-3 ricoveri ospedalieri, avevano CIC attorno a 5 µg/ml e IgG anti-BB positive; trattati con eritrocina + antiistaminico non hanno più avuto ricadute (3 anni e 10 mesi, 32 e 33 mesi rispettivamente). Altre 2 pazienti (IV gruppo) con micro agglutinazione diretta anti-BB positiva (E.L.I.S.A. non eseguita) hanno rifiutato l’antibiotico, assumendo solo l’antistaminico. Dopo 16 e 17 mesi rispettivamente, entrambe hanno avuto una ricaduta. Nel siero: una paziente  aveva CIC = 10,2, IgG e IgM anti-BB negative; l’altra, CIC = 5,9,   IgG assenti, IgM positive. Dopo circa 2 mesi di terapia con macrolidi: la prima paziente aveva CIC = 2,9  e IgM leggermente positive; la seconda aveva CIC = 2,2, IgG e IgM anti-BB negative. La prima paziente ha continuato il mio trattamento: non ha più avuto ricadute (oltre 2  anni e mezzo di osservazione). L’altra paziente non ha più fatto controlli; ha rifiutato il trattamento: dopo 6 mesi ha avuto una ricaduta; non ha più avuto remissioni; ora cammina, a fatica, con le stampelle. Di una diecina di pazienti, in osservazione da poco più di un anno (V gruppo),  riferirò in dettaglio a suo tempo.

DISCUSSIONE    E   CONCLUSIONE
La microagglutinazione diretta è data solo dal batterio integro: dimostra contagio recente. Le IgG esprimono risposta secondaria a stimolo antigenico sistemico. Nei soggetti normali le reinfezioni da Bordetelle rimangono "malattia di superficie": le tossine-BB non passano in circolo e non esplicano effetti sistemici.
I risultati ottenuti dimostrano che nella SM  c’è un difetto della barriera muco-ciliare che permette l'abnorme passaggio delle tossine-BB nel sangue.
Il fattore individuale (sine qua non) della SM  è un difetto della barriera muco-ciliare (BMC), che può essere primitivo, secondario (malattie croniche delle mucose respiratorie), transitorio (infezioni virali), anche solo specifico (IgA-S). Una suscettibilità genetica alla SM  è stata collegata ad alterazione del gene per la PBM o di un locus adiacente, sul cromosoma 18. Alterazioni e/o delezioni del cromosoma 18  sono state ripetutamente dimostrate in associazione a deficit di  IgA, per difetto di un gene secretore. Nelle popolazioni europee, nord-americane ed australiane si ha un deficit di IgA ogni 350-500 individui; nei giapponesi si ha  un deficit di IgA ogni quindicimila individui: si spiega perché  nel mondo il paese meno colpito dalla  SM  è il Giappone.

Pervenute nel sangue, le tossine pertussiche attivano irreversibilmente tutte le cellule immunocompetenti  e con gli anticorpi specifici (preesistenti e neoformati) formano complessi immuni circolanti (CIC). Questi, per le caratteristiche anatomiche (struttura microvascolare, tipo di membrana basale, mancanza di matrice interstiziale, avventizia costituita da Astrociti) e funzionali del circolo (vedi. Neurite ottica) e per il tropismo elettivo delle tossine, nei piccoli vasi cerebrali precipitano danneggiando venule e tessuti perivenosi. Linfociti e macrofagi, già fortemente attivati dalle tossine, vengono a contatto con mielina e neuroepiteli: s’instaura ipersensibilità di J-M.
In patologia umana, hanno questa patogenesi l'encefalopatia pertussica del neonato da madre iperimmune alla pertosse  (il neonato è fisiologicamente privo di IgA-Secretorie) e l’encefalopatia da vaccino antipertosse intramuscolo.

Il fattore ambientale della SM è costituito dalle Bordetelle.
Nella SM, i danni alla BEE ed al tessuto nervoso peri-venoso sono dovuti prima al precipitare dei complessi immuni circolanti nelle venule post-capillari; solo in un secondo tempo s’instaura l’ipersensibilità ritardata di Jones e Mote contro i neuroepiteli e la mielina.

La sintesi di IgM nelle due  pazienti del IV gruppo, un anno dopo una micro agglutinazione diretta positiva, dimostra che non siamo di fronte ad una risposta immune secondaria “tradizionale”. Le BB in culture fresche (fase S) sono capsulate e producono come proteine di parete molte tossine specifiche, tra cui  LPS, LPF, FSH, SPA. La loro sopravvivenza sulla mucosa respiratoria è subordinata a variazioni bio-morfologiche importanti: passaggio dalla fase-S alla fase-R, acapsulata; perdita della virulenza e di molte proteine di parete (FSH, LPF, SPA). Dalla fase-R, spontaneamente o per condizioni ambientali sfavorevoli, si passa alla fase-L (sferoplasti). Gli sferoplasti conservano in parte la parete, perciò producono endotossine; se le difficoltà ambientali cessano, rigenerano il batterio della fase-S; sono sensibili ai macrolidi e alla tetraciclina.
Le endotossine si differenziano dagli altri antigeni per il carattere della risposta immunologica (inducono sintesi prolungata di IgM, talvolta in assenza totale di IgG) e perché la loro tossicità non è neutralizzata dagli anti-sieri.
IgM + Endotossine formano complessi immuni che, ad un certo livello, inibiscono transitoriamente la sintesi anticorpale; quando il livello dei  CIC si abbassa, se la produzione di endotossine continua, la sintesi di IgM  ricomincia  ed  il ciclo si ripete.

Dopo una reinfezione da Bordetelle in un soggetto con difetto della barriera muco-ciliare, le forme cliniche di malattia dipendono dal rapporto che s'instaura tra Bordetelle ed Ospite.

In accordo con la microbiologia e con l'immunologia, si ha:

1. SM a IgG: reinfezione da BB (fase-S); bonifica più o meno rapida della mucosa respiratoria; transitorio passaggio nel sangue di tossine (LPS, LPF, SPA, etc). Prevale l’azione LPF: si ha produzione di IgG e di CIC; la precipitazione dei CIC scatena un attacco. Negli intervalli liberi, nel sangue si trovano CIC e IgG a livelli medi/bassi. Un aumento dei CIC precede gli attacchi: impone l’immediata profilassi antibiotica ed antiistaminica ed ulteriori controlli dei CIC (ogni 30-40 gg  per monitorare l’andamento della malattia).  È la SM  remittente.
2. SM a IgM:  dopo reinfezione, le BB  colonizzano la mucosa e passano alle fasi R ed L. (con produzione quasi esclusiva di LPS) Si ha ripetuto passaggio nel sangue di endotossine: i linfociti-T diventano autocitotossici; si ha produzione protratta di IgM e di CIC.  Questi, per i meccanismi già descritti, periodicamente (frequentemente) precipitano scatenando ogni volta un attacco. Si ha la SM cronico-evolutiva con intervalli liberi.
3. SM  sieronegativa: dopo reinfezione, le BB colonizzano la mucosa respiratoria (fase R  ed  L). Con i meccanismi già descritti,  si arriva ad un attacco. Se le lesioni vascolari prodotte da questo attacco sono gravi, le nuove endotossine (prodotte sulla mucosa) passando in circolo:
• trovano anticorpi (residui o neoformati); formano complessi immuni che, attraverso le lesioni vascolari ancora aperte, si depositano rapidamente nel SNC;
• non trovano anticorpi; vanno a fissarsi ai neuroepiteli  (tropismo elettivo). In questo caso, i complessi immuni si formano direttamente in sede di lesione, mano a mano che gli anticorpi si formano in loco o vi arrivano dal sangue.
In tutti i casi, le placche preesistenti rimangono attive e continuano ad allargarsi. Non si hanno attacchi alternati ad intervalli liberi; non si hanno remissioni; il decorso è continuo-ingravescente. Nel sangue si trovano linfociti-T autocitotossici, non complessi immuni, né anticorpi antipertosse liberi;  con Astrociti produttori di Ag-HLA di II classe può insorgere autoimmunità.  Si ha la  SM  cronico-evolutiva senza intervalli liberi.

La SM-sieronegativa richiede un trattamento antibiotico protratto. Prima della sospensione dell’eritrocina si devono controllare CIC ed anticorpi antipertosse: la bonifica della mucosa sarà indicata dalla   “ricomparsa”  di anticorpi anti-BB liberi, con CIC sempre bassi. Per i meccanismi patogenetici in gioco, il cortisone avrà scarsa efficacia. Nelle forme cronico-evolutive il difetto della BMC spesso è sostenuto da una rino-sinusite cronica.

SOMMARIO

Rivalutando il potere patogeno delle tossine delle Bordetelle nell’induzione dell’encefalite allergica sperimentale, rivisitata la fisiopatologia della pertosse del neonato da madre iperimmune e la patologia da immunocomplessi, ho ricercato anticorpi anti-Bordetella e complessi immuni circolanti in diversi gruppi di pazienti con Sclerosi Multipla (SM).
I risultati ottenuti dimostrano che, nella SM:

• il fattore ambientale è costituito dalle Bordetelle,
• il fattore individuale è un difetto della barriera muco-ciliare;
• si possono avere tre tipi  sierologici 
  1. SM a IgG = remittente;
  2. SM a IgM = cronico-evolutiva con intervalli liberi
  3. SM-sieronegativa = cronico-evolutiva senza intervalli liberi);
• è obbligatorio il trattamento antibiotico specifico;
• è possibile una razionale profilassi delle ricadute.

1. Bordetelle ed Endotossine:

   Le Minor L.- Véron M.: Bacteriologie Medicale. Flammarion. Paris 1982. 461-474; 127-132, 765 766.

   Montecucco C. - Rappuoli R. - Tomasi M.: Tossine batteriche a bersaglio intracellulare. Aggiornamento del Medico. 10, 3. 206-213. 1986.

2. Autoimminità e mimetismo molecolare:

   Roitt I.M.: Principi di Immunologia. Poli Ed. 1993. 302-314.

3. Ipersensibilità di Jones e Mote:

   Bach J.F.: Immunologie. Flammarion. Paris 1986. 473-474, 477, 485, 491-492.

4. Adiuvanti:

   Ricciardi-Castagnoli P.: Il Sistema Immunitario. NIS. Roma 1992. 193.

5. Immunocomplessi:

   Bombardieri S.-Vitale C. Malattie da immunocomplessi. in Dammacco F.: Immunologia in Medicina. edi-ermes, Milano 1989. 592-594.

   Ferrarini M.-Grossi C.E.: Immunologia Medica. edi-ermes, Milano 1986. 296-304, 299.