In una recentissima messa a punto sulla SM (Canal N.- Ghezzi A. - Zaffaroni M. - Zibetti A.: Sclerosi Multipla. Attualità e prospettive. Masson. Milano, settembre 1999) leggiamo che:

1. « Nei modelli animali, i virus sono comunque primariamente coinvolti nella generazione del danno mielinico, fatto mai dimostrato per un agente infettivo nella SM » pag. 200
2. « Dall’excursus sulle indagini virologiche sulla SM emerge che non è stato ancora individuato un agente virale a cui attribuire l’eziologia della malattia ». pag. 265
3. Dagli studi immunopatologici emerge che « Non sembra esistere, quindi, una specificità demielinizzante a livello sistemico che spieghi perché quelle cellule andranno proprio nel SNC a danneggiare il parenchima locale ». pag. 230
4. La SM viene definita malattia autoimmunitaria: « Tuttavia, contrariamente ad altre malattie quali la miastenia gravis o l’artrite reumatoide, il postulato autoimmunitario non è mai stato formalmente dimostrato per la SM mediante, per esempio, studi di trasferimento passivo e attivo ». pag 208
5. Terapia farmacologica con singole sostanze: « Innanzi tutto, l’efficacia di queste terapie è stata dimostrata solo per alcuni tipi di decorso; secondariamente la frequenza degli attacchi è in media ridotta di circa un terzo e l’accumulo di disabilità è solo marginalmente influenzato; infine, la risposta alle terapie è risultata alquanto variabile da paziente a paziente »; non è prevedibile la risposta in un dato paziente. pag. 342
6. Terapie farmacologiche combinate: « Sia l’Ifn-ß che il Cop-1 hanno un’efficacia parziale nel controllare l’attività di malattia e, inoltre, sembrerebbe che l’effetto sulle ricadute si traduca solo parzialmente nella riduzione della progressione della disabilità: la maggior parte dei pazienti continua ad avere nuove lesioni e nuovi attacchi, seppure con frequenza significativamente inferiore » pag. 357
7. Nella presentazione, Rita Levi Montalcini conclude che: « sia le forme più comuni della sclerosi multipla, sia quelle progressive e secondarie a tutt’oggi non sono suscettibili di cure ».

Vediamo qualche particolare:

Gli Interferon-ß
(Colombo-Comi, "Doctor" n° 18, 1993, 17. - Arnason, IFMSS 1994, 46. - Fiore, Il Medico d’Italia, n° 31, 1995. 23) attivano i linfociti T-suppressor, inibiscono la produzione anticorpale. Si interrompe transitoriamente la produzione di Ig e di CIC: senza adeguata terapia antibiotica, il "beneficio" cessa, appena cessa l’effetto soppressorio. Secondo la Farmades-Schering (produttrice dell’Ifn-ß.1b) l’azione prevalente sarebbe quella di "contrastare" gli effetti dell’Ifn-ß all’interno del SNC. Intervenendo a danno neurologico già instaurato (dal precipitare dei CIC), l’Ifn-gamma al massimo potrà contenere l’entità del danno prodotto da ogni attacco; non impedirà lo scatenarsi di nuovi attacchi. (Per "effetti indesiderati" , vedi: Dammacco F.: Immunologia in Medicina. Edi-ermes, 1989. 1411).
A pag. 5, n° 5, Anno XII, 22 febbraio 1996, il "Giornale del Medico" pubblica a caratteri cubitali un articolo dal titolo: "I risultati promettenti emersi da tre studi - Sclerosi Multipla: Interferon ok.". Leggendo il testo di questo articolo, emerge che nello "studio Durelli":

1. a sei mesi dall’interruzione del trattamento con Interferon (Ifn) si è avuto ritorno ai valori iniziali (frequenza di recidive e dei segni radiologici di attività della malattia), documentando la necessità che l’interferonterapia sia cronica;
2. gli effetti collaterali indesiderati sono stati di entità non trascurabile;
3. è stata evidenziatala possibilità di sviluppo di patologie autoimmuni, con presenza di autoanticorpi antinucleo e antitiroide.

1. dopo cinque anni di trattamento, si è visto che a partire dal terzo anno non vi è più una netta differenza tra pazienti trattati e placebo.
2. dopo due-tre anni di trattamento il 30-40 per cento dei soggetti sviluppa anticorpi anti-interferon (perdita di efficacia del farmaco).

• nel primo studio americano, 42 su 250 pazienti non hanno potuto proseguire l’esperimento per l’insorgenza di effetti indesiderati gravi;
• l’Ifn è categoricamente controindicato in gravidanza ( la SM colpisce a preferenza le donne);
• l’Ifn è ufficialmente inefficace nelle forme di SM cronico-evolutive (le più invalidanti);
• stando ai "criteri di selezione dei pazienti" (lettera informativa AISM del 04/01/1995), soltanto il 15 % della totalità dei malati di SM potrebbe trarre beneficio dal trattamento con Ifn-ß 1b (lettera inviata il 22/0"/1995 al Ministero della Sanità dal Presidente della Società Italiana di Neurologia e dal Presidente della Società Italiana dei Neurologi, Neuroradiologi e Neurochirurghi Ospedalieri);
• nei pazienti ammessi al trattamento (15% di tutti i malati SM), i "benefici effetti" ottenuti con l’Ifn (Arnason: Congresso della Federazione Mondiale delle Società SM, Budapest, settembre 1994) consistono in una riduzione degli attacchi del 35% (da 5 a 3,2 attacchi in 5 anni) in una malattia che si manifesta nei giovani adulti e dura tutta la vita;

Negli ultimi tempi, permanendo inconsistenti le ragioni teoriche per le quali viene usato, l’Ifn è stato somministrato a tappeto anche nelle forme croniche-evolutive. Dalle comunicazioni presentate al recente Congresso Mondiale di Neurologia (Buenos Aires, settembre 1997) risulta che i "benefici" del trattamento con Ifn, nelle forme croniche, sono al massimo quelli ottenuti nelle forme R-R (remittenti); cioè, quelli sinteticamente riportati nello "Studio Durelli" (vedi sopra).

Copolimero I
Il Cop.I è un polimero di piccolo peso molecolare che ha una sequenza aminoacidica simile alla Proteina Basica della Mielina (Bornstein et Altri. IFMSS 1988. V/4).
Nelle forme R-R ridurrebbe del 29 % la frequenza delle esacerbazioni (ma con effetto puntualmente ristretto al periodo di trattamento); «gli effetti sulla disabilità sono risultati, però, modesti (Canal et Altri: Op. Cit., 356)». Si noti che, in tutti gli studi riportati (Canal et Altri: Op. Cit., 355) si è sempre parlato di SM R-R; non si dice che nelle forme C-E i risultati sono sempre stati negativi.(ma, adesso ci riprovano; tanto non sono Loro a finire in sedia a rotelle). Il meccanismo d’azione del Cop.-1 non è noto; sono stati proposti due meccanismi principali:

1. l’induzione di cellule soppressorie antigene specifiche;
2. l’inibizione dell’attivazione dei linfociti T specifici contro antigeni mielinici (Canal et Altri: Op. Cit., 355).

Secondo me:

• nelle forme R-R, la reinfezione pertussica comporta passaggio in circolo di tossine, limitato nel tempo e nella quantità. Tossine-BB e Cop. I formano complessi di taglia piccola (molto più piccola di quelli tossine/anticorpi), che perciò non tendono a precipitare e che non danneggiano il SNC perchè nei pazienti R-R, fino a quando non si verifica un attacco, la barriera emato-encefalica è integra.
• nelle forme C-E, le tossine-BB pervenute in circolo (passaggio continuo e protratto nel tempo) si complessano al Cop.I, ma trovando la barriera emato-encefalica interrotta, per il loro tropismo si fissano al tessuto nervoso ed esplicano la loro azione tossinica specifica (che non è neutralizzata dal Cop.I). Nelle forme C-E, il beneficio del trattamento con Cop.I sarà sempre molto scarso e non rallenterà la progressione della disabilità.

Immunosoppressori
Sono tutti farmaci che non agiscono sui fattori eziopatogenetici della malattia (nè sul fattore individuale, nè sul fattore ambientale): intervenendo solo quando le reazioni immuni sono già innescate, il loro impiego può al massimo attenuarle; i benefici non saranno mai duraturi. I più usati sono:

Azatioprina (AZT)
Di fronte a risultati positivi, altrettanti negativi; efficace immunosoppressore nell’animale, alle dosi tollerate in clinica esercita al massimo una modesta attività immunodepressiva ed anti-infiammatoria (Dammacco F.: Immunologia in Medicina. edi-ermes 1989. 1471-1472). È carcinogena (Bonadonna G.- Robustelli G.: Oncologia Medica. Masson Italia 1987. 361). In "Canal N.- Ghezzi A. - Zaffaroni M. - Zibetti A.: Sclerosi Multipla. Attualità e prospettive. Masson, Milano. Settembre 1999. pag 343-344" leggiamo che lo studio multicentrico British and Dutch Multiple Sclerosis Azathioprine tria Group ha dimostrato « una riduzione del 12 % della frequenza di ricadute e di 0.18 punti della scala EDSS (disabilità) nel gruppo trattato con AZT versus placebo, un vantaggio assai ridotto ». Ghezzi et Altri concludono: « La modestia degli effetti dell’AZT sulla attività e sulla progressione della malattia …, i potenziali effetti avversi … limitano sempre maggiormente l’uso dell’AZT nella SM ».

Ciclofosfamide (Cy)
Inibisce tutti i linfociti con la seguente gradualità: precursori di T-s > T-cooperanti = precursori di T-effettori = linfociti B > T-effettori differenziati e T-s maturi. A basse dosi si ha effetto inibitore quasi esclusivo sulla generazione di T-s (perciò è utilizzata nei tumori). Alla dose di 100-159 mg/die per 3-6 mesi, in pazienti SM, riduce la risposta primaria all’emocianina a zero per le IgM, a meno di un terzo per le IgG, di metà per le IgA (Dammacco: Immunologia in Medicina. edi-ermes, Milano 1989.1472-1474). Questo effetto finale ne spiega l’impiego in pazienti affetti da SM cronica evolutiva, in cui sono in causa soprattutto le IgM. Ma i benefici, quando si hanno, sono strettamente ristretti al tempo di somministrazione del farmaco; la malattia si "raffredda", non si arresta.
Tossicità:

• gravi reazioni allergiche;
• perdita della barriera protettiva mucosa;
• cistiti emorragiche e tossicità renale con ritenzione idrica;
• cardiotossicità (infarto);
• elevato potenziale carcinogeno (Dammacco: Op. Cit., 1472-1474. + Bonadonna e Robustelli: Manuale di Oncologia Medica. Masson Italia 1993. 440 e seguenti)

Metotrexate (MTTR)
Epatotossicità; aracnoidite chimica accompagnata da segni classici di meningite acuta; encefalopatia demielinizzante (Bonadonna -Robustelli: Manuale di oncologia Medica. Masson Italia 1993. 460).
"Canal N.- Ghezzi A. - Zaffaroni M. - Zibetti A.: Sclerosi Multipla. Attualità e prospettive. Masson, Milano. Settembre 1999. Pag. 346" dicono: « L’impiego del MTTR nella SM, già ristretto a pazienti con forme croniche progressive della malattia, va riducendosi a vantaggio di farmaci immunosoppressori più attivi e meno tossici ».

Mitoxantrone (MTX)
Derivato antrachinonico; come gli altri antraciclinici si lega al DNA (Bonadonna e Robustelli: Manuale di Oncologia Medica. Masson Italia. 1987. 378) e provoca:

• rottura della doppia elica del DNA, aggregazione e compattazione della cromatina;
• blocca la divisione cellulare tra fase G2 e fase M, ma se agisce per tempo sufficientemente lungo esplica l’effetto citotossico anche sulle cellule non proliferanti;
• inibisce i linfociti B, i linfociti T-helper e i T-citotossici;
• inibisce l’aggregazione piastrinica da collageno, da ADP e da adrenalina; è mielotossico, soprattutto a carico dei granulociti e delle piastrine; la tossicità aumenta in presenza di anemia;
• provoca una stomatite importante;
• è epatotossico e cardiotossico (Bonadonna e Robustelli: Manuale di Oncologia Medica. Masson Italia. 1993. Vol. I , 483-485)

• che la difesa delle mucose dalle BB è affidata soprattutto ai granulociti;
• che nella SM (nel sangue, prima e durante gli attacchi; alla periferia della placca) c’è forte prevalenza di Linfociti T-soppressori;
• che la mancata aggregazione piastrinica ritarda la riparazione dei danni microvascolari (barriera emato-encefalica);

1. inibendo i Linfociti B, ridurrà la produzione di anticorpi anti-BB, la formazione di CIC-BB, la frequenza degli attacchi conclamati;
2. favorendo la colonizzazione-BB delle mucose per difetto granulocitario, mantenendo aperto il danno alla barriera emato-encefalica per difettosa aggregazione piastrinica, aggravando l’inversione del rapporto LT-helper/LT-suppressor, trasformerà una SM remittente in una SM cronica-evolutiva.

Immunoglobuline endovena
Le immunoglobuline endovena (IGEV) hanno un’azione immunomodulante aspecifica, prodotta prevalentemente dalla riduzione delle citochine pro-infiammatorie. Preso atto della modesta efficacia preventiva e della non dimostrata azione remielinizzante delle IGEV (Tempo Medico, n° 553, 19/3/97. Pag. 6 ), vediamo qualche particolare aggiornato:

1. In Canal L. et Altri: Sclerosi Multipla. Attualità e Prospettive (Masson, Milano. Settembre 1999. Pag.354-355) leggiamo che «l’impiego delle IGEV nei pazienti con SM nasce sia dalle loro molte azioni sul sistema immunitario sia dalla dimostrata capacità di indurre una remielinizzazione nei modelli sperimentali di demielinizzazione. Per questo secondo tipo di azione mancano dimostrazioni convincenti in patologia umana. Per quanto concerne le azioni sul sistema immuntario molte potrebbero essere rilevanti per la SM. Le immunoglobuline bloccano i recettori Fc sulle cellule T, sui macrofagi e sulla microglia; inibiscono la funzione effettrice delle celule T attivate; inibiscono la produzione di anticorpi; bloccano l’azione degli anticorpi; inibiscono la produzione/azione di citochine/interleuchine; mascherano il riconoscimento delle molecole di classe II del MHC. Quali di queste azioni siano principalmente in gioco nel ridurre l’attività di malattia nelle SM non appare definito». Si deve concludere con Canal et Altri (opera citata) che: « Allo stato attuale questa terapia va considerata di seconda linea, da riservare a pazienti che non rispondono adeguatamente alle altre terapie o che hanno controindicazioni ad altri trattamenti ». Queste conclusioni non hanno bisogno di commento.
2. Le IGEV (Hartung H.P. et altri: immunopathogenesis and treatment of the Guillain-Barré Syndrome. Muscle & Nerve. 18: 137-164. 1995) non sono completamente prive di rischi e di effetti dannosi. Si possono avere: mal di schiena, reazioni meningee, febbre, tachicardia, cefalea (tutto ciò, con meccanismi non noti). Nei pazienti con deficit di IgA e anticorpi anti-IgA, si possono avere reazioni anafilattiche; è azzardata la somministrazione di IGEV nei pazienti con difettosa funzionalità renale; le IGEV possono scatenare attacchi di emicrania e di ischemia cerebrale (probabilmente per aumento della viscosità ematica).
3. I risultati delle mie ricerche (pubblicati nel volume degli Abstract di parecchi congressi nazionali, internazionali e di tre congressi della Federazione mondiale della SM; riferiti anche da Tempo Medico e dal Medico d’Italia) dimostrano che la Sclerosi Multipla è una malattia tossi-infettiva da difetto di barriera, in cui il fattore ambientale è costituito dalle Bordetelle (BB). Le tossine-BB sono endotossine; come tali, non sono neutralizzate dagli antisieri. La loro azione patogena (del Lymphocytosis Promoting Factor, LPF, in particolare) è sostenuta da meccanismi non immunologici. L’attivazione linfocitaria e macrofagica si ha per meccanismo biochimico intracellulare (inibizione irreversibile della Proteina Gi - inibitrice = mancanza di controllo (inibizione) dell’Adenilciclasi = aumento incontrollato dello AMPc ); su queste reazioni, le citochine pro-infiammatorie non interferiscono: si ha comunque produzione di anticorpi specifici anti-BB, autocitotossicità dei linfociti-T e dei macrofagi, formazione di complessi immuni circolanti contenenti tossine-BB (CIC-BB).
4. Per le caratteristiche anatomo-funzionali dei piccoli vasi cerebrali (turbolenza del flusso ematico, tipo di membrana basale, mancanza di matrice interstiziale, avventizia costituita da Astrociti), per la mole dei CIC (il LPF è costituito da 6 grosse unità proteiche) e per lo spiccato tropismo delle tossine-BB per i neuroepiteli , i CIC-BB, anche a tassi sierici relativamente bassi, a livello dei piccoli vasi cerebrali precipitano, ledendo la Barriera emato-encefalica , mettendo linfociti-T e macrofagi a diretto contatto con il tessuto nervoso: insorge ipersensibilità ritardata contro Astrociti, oligodendrociti e mielina. Neanche nei meccanismi di precipitazione dei CIC-BB interferiscono le citochine pro-infiammatorie. Si deve concludere che: anche quando le IGEV fossero perfettamente tollerate, alla prima reinfezioe da Bordetelle il paziente avrebbe comunque un nuovo attacco SM.

Trapianto di midollo osseo (TMO)
Dopo la pesantissima chemioterapia mirante a distruggere tutte le cellule immunocompetenti (che danneggia gravemente tutte le cellule in rapida replicazione, in tutti i tessuti, e lede per effetti tossici tutti i parenchimi nobili dell’individuo), il paziente deve vivere più di un mese in camera sterile, imbottito di tutti i più potenti antibiotici disponibili. Questi ultimi comportano una bonifica delle mucose respiratorie da tutti i batteri ivi residenti, saprofiti e patogeni. Si elimineranno anche le Bordetelle, quindi, se il paziente non sarà morto per la chemioterapia, per qualche tempo si avrà un arresto delle malattia SM (proprio come si ottiene con il semplice trattamento eritromicinico). L’evoluzione drammaticamente invalidante ricomincerà alla prima reinfezione da batterio pertussico (quindi: molto presto, vista la diffusione delle Bordetelle). Inutile per il costo umano e sociale (un trapianto di midollo costa sessanta milioni abbondanti).

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