L`Appendice Ciecale (AC) è stata descritta da Berengario da Carpi nel 1524, poi da Vesalio nel 1543, infine da Falloppio e da Vido Vidi, che le diede questo nome <sup>( vedi nota 1 )</sup>. Dopo il riconoscimento del ruolo fisiologico della Borsa di Fabrizio negli Uccelli, ricercando un organo bursa-equivalente nei Mammiferi, molti Ricercatori hanno studiato l`AC. Le conclusioni sono state unanimi: l`AC è un organo linfoide secondario ^{( vedi note 2,3 )} , cioè un semplice "accampamento" linfoide.

In letteratura, l`AC umana è spesso definita "organo rudimentale" <sup>( vedi nota 4 )</sup>, "vestigiale" <sup>( vedi nota 5 )</sup>. Quest`ultimo attributo farebbe pensare che l`Appendice Ciecale sia ben sviluppata ed abbia una sua precisa funzione in qualcuno dei Vertebrati che precedono l`Uomo nella Scala Biologica. Verifichiamo questa ipotesi in Anatomia e Fisiologia comparate.

Nei Vertebrati inferiori, fino ai Pesci cartilaginei compresi, c`è un intestino spirale e tessuto linfoide sparso <sup>( vedi note 6,7 )</sup>, non esiste un Intestino Cieco. Un "cieco" omologo a quello dei Mammiferi, cioè ubicato nella zona di transizione da intestino tenue ad intestino crasso, manca ancora negli Anfibi; compare, per la prima volta nella Scala Biologica, negli Amnioti <sup>( vedi nota 6 )</sup>, precisamente nei Rettili (Lepidosauri e Cheloni <sup>( vedi nota 8 )</sup>). Il Cieco e` una struttura anatomica nuova che origina come evaginazione ventrale dell`Intestino primitivo; ha, quindi, autonomia embrionale e solo apparentemente, nell`adulto, fa parte del Colon ^{( vedi nota 6 )}. Il Cieco diventa quasi costante negli Uccelli ^{( vedi nota 9 )}. In questi animali ci sono uno o due Ciechi, che hanno struttura anatomica differente a seconda della Specie. Nei Galliformi, ad es., si distinguono:

• un segmento basale con mucosa e pareti simili a quelli dell`intestino tenue;
• un segmento intermedio, a pareti sottili, mucosa con villi diradati e poco sviluppati;
• un segmento apicale, in cui la mucosa è di tipo colico e vi è abbondanza di formazioni linfoidi, specie in corrispondenza della volta apicale.

L’Anatomia comparata dice che l`Appendice Ciecale è organo peculiare dei Mammiferi; dalla Fisiologia sappiamo per certo che la sua asportazione, operata dopo la nascita, non produce effetti evidenti sull`economia biologica dell`individuo (il suo significato nell`Uomo sembra essere quello di finanziare validamente la professione chirurgica ^{( vedi nota 5 )} ): serve a qualcosa 'prima' della nascita?

L’evento biologico nuovo, che distingue i Mammiferi dai Vertebrati che li precedono nella Scala Biologica, è il sistema di nutrizione dell`embrion e del neonato.

Vediamo su quali basi anatomo-funzionali si basa il nuovo sistema, cominciando dai tipi di uova.
L`Uovo dei Vertebrati è tipicamente una cellula sferica contenente un nucleo, un citoplasma chiaro e del materiale nutritizio (vitello o tuorlo) <sup>( vedi nota 13 )</sup>. La quantità di vitello contenuta nell`uovo è molto variabile: da essa dipendono le dimensioni dell`uovo ed il tipo di segmentazione che porterà allo sviluppo dell`individuo adulto. A seconda della quantità di vitello, l`uovo si definisce:

• oligolecitico (con scarsa quantità di vitello, in genere concentrato ad un polo);
• mesolecitico (con discreta quantità di vitello, in genere accumulato in un emisfero);
• telolecitico (con notevole quantità di vitello; citoplasma concentrato ad un polo).

Sono:

• oligolecitiche le uova dell`Anfiosso e dei Mammiferi;
• mesolecitiche le uova degli Anfibi,degli Urodeli,dei Dipnoi, degli Attinopterigi inferiori, delle Lamprede (questo tipo di uova è caratteristico delle forme acquatiche e dei vertebrati ancestrali);
• telolecitiche: le uova dei Pesci ossei moderni,degli Squali e delle Razze,dei Rettili e degli Uccelli.

Fino agli Anfibi, le uova hanno una modesta quantità di vitello, quanto basta per le primissime fasi di sviluppo; poi, l`embrione trae nutrimento dall`ambiente acqueo in cui si sviluppa. Nei Rettili e negli Uccelli l`uovo è telolecitico: contiene una quantità di materiale nutritivo enorme rispetto alla massa dell`embrione, perchè il vitelo deve assicurare il nutrimento del nuovo individuo fino alla sua nascita. Nei Mammiferi l`uovo torna ad essere oligolecitico: c`è poco vitello, ma il nutrimento dell`embrione è assicurato inizialmente dalle secrezioni tubarica ed uterina (sostanze embriotrope, "latte uterino"), poi viene fornito dal sangue della madre attraverso la palcenta <sup>( vedi note 14, 15 )</sup>. Nell`Uomo, solo fino alla 84^a - 94^a ora dall`ovulazione l`embrione utilizza (principalmente, ma non soltanto) le sostanze nutritive contenute nei blastomeri ^{( vedi nota 15 )}. Il rapporto che si stabilisce successivamente tra madre ed embrione (HLA compatibili solo a metà) comporta la soluzione preliminare della reciproca tolleranza immunologica. Occorre che ci sia una tolleranza immunologica madre ® feto.

I meccanismi di questa tolleranza sono molteplici e non del tutto esplicati ^{( vedi nota 16 )}, non saranno discussi in questa sede. Osservando i rapporti che si stabiliscono tra madre e feto nei vari Ordini di Euterii, si vede che gli "accorgimenti" che evitano l`aggressione immunologica della madre da parte del feto sono fondamentalmente di due ordini. Un primo ordine di fattori è costituito dai rapporti anatomo-funzionali che si stabiliscono tra uovo fecondato e mucosa uterina. Comunemente si ha un "impianto superficiale" : l`uovo si abbarbica alla mucosa uterina e si sviluppa nel lume dell`utero. Solo eccezionalmente, nell`Uomo e in pochissime altre Specie (Riccio, Cavia, alcuni Pipistrelli, Scimpanzè) si ha "annidamento" all`interno della mucosa uterina ^{( vedi nota 17 )}.

In sintesi, si possono distinguere quattro gruppi:

1. l`uovo fecondato si abbarbica alla mucosa uterina senza intaccarla (placenta epitelio-coriale) nei Marsupiali, nei Maiali e nel Cavallo; il nutrimento è dato dalla secrezione delle ghiandole della mucosa uterina, il "latte uterino".
2. la mucosa uterina viene distrutta a zone (placenta sindesmo-coriale) nei Ruminanti; il secreto delle ghiandole della mucosa uterina viene riversato negli spazi compresi tra mucosa sana e mucosa invasa dai cotiledoni: il nutrimento è ancora il latte uterino.
3. i villi coriali vengono a contatto con i capillari materni senza lederne le pareti (placenta endotelio-coriale) nei Carnivori; le ghiandole uterine sono assenti a livello di placenta: il nutrimento filtra dal sangue materno.
4. i villi corrodono le pareti endoteliali dei capillari materni (placenta emo-coriale) nei Roditori e nei Primati; si formano lacune sanguigne: il nutrimento è assicurato dal sangue materno.

Il secondo ordine dei fattori che regolano i rapporti materno-fetali è costituito dal grado di maturità immunologica che il feto raggiunge durante la gravidanza. Tutti i Vertebrati adulti, già dal primo gradino del Subphylum (Lamprede e Missine), sono capaci di rigetto ^{( vedi nota 18 )}. Nei feti, i dati disponibili in letteratura non consentono di seguire gradino per gradino l`evoluzione del fenomeno nei vari Ordini di vertebrati. Nella Rana <sup>( vedi nota 19 )</sup>, gli esperimenti di asportazione parziale o totale della pineale alla nascita ed il comportamento del relativo trapianto nel`individuo diventato adulto dimostrano che l`immunocompetenza non è matura alla nascita. Nel Pollo <sup>( vedi nota 20 )</sup>, e` dimostrato che i timociti fetali non sono ummunocompetenti; la capacità di GvHr e di cooperazione linfocitaria T e B compare qualche giorno dopo la nascita. Nei Mammiferi, non è statta studiata sistematicamente la capacità di rigetto alla nascita e durante la vita fetale. Nel Topo ^{( vedi nota 20 )}, i linfociti T non sono immunocompetenti alla nascita; la capacità di rigetto di allotrapianti compare da una a tre settimane dopo la nascita. Nell`Uomo, è dimostrata la capacità di rigetto dalla 22^a settimana di vita fetale ^{( vedi note 21, 22 )}, più di tre mesi prima della nascita.

Tenendo presenti i caratteri anatomo-funzionali delle placente ed il diverso grado di sviluppo immunologico fetale, vediamo che nei Mammiferi inferiori la gravidanza è possibile sia perchè si hanno rapporti anatomo-funzionali che non comportano contatti diretti tra le cellule immunocompetenti della madre e del feto, sia per il ritardo con cui il nuovo individuo raggiunge la maturità immunologica (la capacità di rigetto).

Nei Roditori e nei Primati la placenta emo-coriale costituisce un sito di possibile conflitto imunologico. Nel Topo, il conflitto non si scatena per la riferita immaturità immunologica fetale. Nei Primati, la mancanza di dati sulla capacità di rigetto durante la vita fetale e/o alla nascita non permette una classificazione sistematica. Il feto umano è capace di reazione immunitaria completa dalla 22^a settimana di vita fetale ^{( vedi note 21, 22 )}. Questo significa che si dovrebbe avere una reazione del trapianto contro l`ospite, l`aggressione della madre da parte del feto: non sarebbero possibili la procreazione e la continuazione della Specie. E` vero che l`uovo umano fecondato contiene pochissimo vitello, ma quello che c`è non viene "consumato" per nutrire l`embrione: le sostanze contenute nel Sacco Vitellino (SV) rappresentano un protratto e ripetuto stimolo antigenico. Vediamo come:

Le "isole del sangue" ^{( vedi nota 23, 24 )}compaiono verso il 20° giorno di vita embrionale nella parete del Sacco Vitellino: sono costituite dalle prime cellule ematopoietiche dell`embrione (compresi i capostipiti delle sue future cellule immunocompetemti) e dai suoi primi vasi sanguigni (attraverso i quali passeranno tutte le sostanze, nutritive e non, che dal 20° giorno in poi la madre fornirà al figlio). I capillari neoformati costituiscono una fitta rete che vascolarizza la parete del Sacco Vitellino e presto comunica con i vasi dell`embrione ^{( vedi nota 24 )}. Le caratteristiche istologiche della parete del SV e delle "isole del sangue" ^{( vedi nota 23, 24 )}dimostrano quanto facile e massiccio debba essere il passaggio di materiale, antigenicamente etichettato, dal sangue materno all`interno del Sacco Vitellino.

Residui evideenti del SV si trovano fino al 5° mese, talvolta fino al termine della gravidanza ^{( vedi nota 25 )}. Inoltre, una "estroflessine" del SV va a costituire l`Allantoide ^{( vedi note 26, 27 )}e, attraverso questa, la placenta (quella umana è placenta corio-allantoidea ^{( vedi nota 28 )}). Il risultato globale è che nel SV si troveranno inizialmente tutti gli antigeni parentali presenti nel vitello ^{( vedi nota 29, 30 )}, successivamente ed almeno fino al 5° mese, ancora tutti gli antigeni materni.

Per lo sviluppo delle "pieghe" cefalica e caudale, la parte superiore del SV si incorpora entro l`area embrionale e diventa il futuro Intestino <sup>( vedi nota 26 )</sup>. In questo, verso la 6<sup>a</sup> settimana di vita embrionale, compare e si sviluppa l`Appendice Ciecale ^{( vedi nota 31 )} (già due settimane prima che i linfociti colonizzino il Timo ^{( vedi nota 32 )} ).

CONCLUSIONI
L`Apppendice Ciecale è la prima "formazione linfoide" che compaia nell`ontogenesi umana; essa è perfettamente "organizzata" ben due settimane prima che i linfociti colonizzino il Timo. Dal punto di vista immunologico, l`A.C. si può definire una colonia di cellule immunocompetenti che stabilisce un precoce e prolungato contatto con le specificità antigeniche di entrambi i genitori nelle primissime fasi di sviluppo (vitello), della sola madre in seguito e fino a tutto il 5° mese della gravidanza (circolazione materno-fetale attraverso SV e Allantoide). Evidentemente non è casuale che il SV persista fino al 5° mese, cioè fino all`instaurarsi della competenza immunologica fetale. Attraverso i meccanismi descritti, s`instaura nello embrione la "Tolleranza Congenita Ereditata, non ereditaria," da me descritta <sup>( vedi note 33, 34, 35, 36 )</sup> e puntualmente confermata nell`Uomo da un Gruppo del Centro Trapianti di Midollo di Pesaro ^{( vedi nota 37 )}.

Nei Mammiferi superiori (Primati) si realizza naturalmente, in ogni nuovo individuo, il fenomeno sperimentale della `tolleranza in utero', ampiamente dimostrata e confermata <sup>( vedi nota 38, 39 )</sup>. Gli intimi maccanismi soggiacenti andrebbero espressamente studiati: in generale, si possono ricondurre alla fisiologia del sistema immunitario nel tubo digerente <sup>( vedi nota 40 )</sup> e, più precisamente, al "fenomeno della immunodeviazione associato alla camera anteriore dell’occhio" <sup>( vedi nota 41 )</sup>, che attribuisce l’induzione della tolleranza alle cellule dendritiche immature (certamente presenti nelle "isole del sangue" e nell’Appendice Ciecale). La Tolleranza Congenita Ereditata spiega perchè il feto non aggredisca immunologicamente la madre; spiega perchè trapianti da genitore a figli non sono rigettati (III legge di Snell); implica che, in trapiantistica umana, il donatore teorico d`elezione debba essere un genitore, preferibilmente la madre.

L`Appendice Ciecale, "preannunciata" nei Rettili ed affermatasi anatomicamente come organo linfoide negli Uccelli, nei Mammiferi: prima contribuisce al passaggio dai Prototerii (ovipari, senza placenta) ai Metateri (ovovivipari; placenta poco efficiente; il neonato si matura succhiando alle mammelle, nel marsupio) e agli Euterii (vivipari; placentati; il feto si matura completamente nell’utero); poi permette, con l’instaurarsi della Tolleranza Congenita Ereditata, la comparsa e la sopravvivenza di un nuovo Ordine: i Primati. Nell’Uomo, l`Appendice Ciecale ha un ruolo fisiologico peculiare: ha la funzione di permettere la procreazione e la continuazione della Specie.