Le leggi di istocompatibilità generale (HC) dicono che anche una sola differenza nel Complesso Maggiore d'HC porta a rigetto rapido del trapianto; la 3a legge di Snell dice che trapianti da un genitore (A o B) ad un ibrido F1(AxB) (quindi, tra individui HLA identici solo a metà) non sono rigettati ^{( vedi nota 1 )}. Snell, premio Nobel 1980, codificò le sue leggi senza saperne spiegare i meccanismi soggiacenti. In realtà, la contraddizione è solo apparente. Un embrione diventa definitivamente tollerante per qualsiasi antigene (Ag) estraneo col quale venga a contatto durante lo sviluppo. Questo particolare tipo di tolleranza immunologica è stato ampiamente dimostrato da: Owen (chimerismo eritrocitario nei bovini); Medawar (le chimere eritrocitarie possono scambiarsi anche trapianti cutanei; iniettando in embrioni di topi CBA cellule di rene, testicolo o milza del ceppo A, i topi CBA diventati adulti tollerano trapianti di cute dal ceppo A); Triplett (accettazione o rigetto della propria ghiandola pineale nella rana adulta, dopo asportazione parziale o totale della ghiandola stessa alla nascita)
^{( vedi nota 2 )}. Nell'ovulo fecondato ci sono gli Ags paterni introdotti dallo spermatozoo, gli Ags cellulari materni + gli Ags delle sostanze immagazzinate come `vitello`.

L`embrione umano ^{( vedi note 3, 4 )} trae nutrimento prima dal "latte uterino", poi dal sangue materno, che arriva al feto attraverso i vasi neoformatisi nella parete del Sacco Vitellino (SV). Il contenuto del SV (tuorlo e filtrato placentare) non viene consumato come nutrimento, perciò agisce da stimolo antigenico almeno fino al V-VI mese, spesso fino alla nascita (persistenza di residui del SV nell'Uomo). I capostipiti delle cellule immunocompetenti compaiono verso il 20° giorno di vita embrionale nella parete del SV e vengono a diretto contatto con gli Ags in esso contenuti. L'appendice ciecale, organo linfoide dimostrabile nell'embrione umano di 6 settimane, comunica ampiamente col SV. L'emopoiesi intra-embrionale avviene (dal 2° mese) nel Fegato, che comunica ancora col SV. Per tutti questi "contatti" le cellule immunocompetenti dell'embrione diventano tolleranti verso tutti gli Ags-HC dei genitori, anche quelli non trasmessi geneticamente.

Si ha la TOLLERANZA CONGENITA EREDITATA, non ereditaria, o TCE ^{( vedi nota 5 )}.

Indicando per quali Ags parentali ogni figlio è diventato tollerante in embrione, da genitori HLA.AB x HLA.CD derivano (prima generazione filiale = F1):

F1AC-Tabcd; F1AD-Tabcd; F1BC-Tabcd; F1BD-Tabcd

(in cui T indica gli Ags tollerati per TCE). Si spiega e si conferma la validità universale della 3a legge di Snell.

La 4a legge di Snel richiede che si sviluppino le generazioni F1 e F2 con l'indicazione degli antigeni accettati per TCE. In tabella si vede che il trapianto da un progenitore AB ad un ibrido F2 sarà accettato solo da quell'ibrido F2 che dai genotori avrà acquisito tolleranza per entrambi gli aplotipi del nonno (o della nonna) AB.

La quinta legge di Snell dice che i trapianti da topi F2 (seconda generazione filiale) a topi F1 non sono rigettati. Da F1AB x F1CD possiamo avere: F2AC, F2AD, F2BC, F2BD. Per le leggi di istocompatibilità generale F2AC, F2AD, F2BC, F2BD non dovrebbero essere accettati da F1AB e da F1CD perché in ognuno degli F2 c'è sempre un aplotipo differente. Invece, per la TCE, gli F1 sono in realtà F1AB-Tabcd, F1CD-Tabcd (sono tolleranti per gli antigeni A-B-C-D dei genitori) e accettano trapianti da F2AC, da F2AD, da F2BC e da F2BD, come vuole la 5a legge di Snell.

Discussione
Le leggi di Snell sono state ricavate in topi inbred (inbred si dice di un animale derivante da incroci selettivi di animali consanguinei) e postulano una trasmissione teorica di aplotipi "fissi".
In natura, durante la meiosi, il corredo cromosomico viene più o meno ampiamente rimaneggiato. Negli aplotipi HLA, oltre ai crossing-over ed agli squilibri di legame, si hanno ricombinazioni nell`1% dei casi. Variazioni genetiche possono aversi anche nei numerosi altri "sistemi minori" di istocompatibilità (una trantina nei topi).
I geni per proteine di superficie (non HLA) di linfociti, neutrofili e piastrine; i geni per la b2-microglobulina (catena leggera delle molecole HLA); i geni per le immunoglobuline (quelle di superficie sono marcatori specifici delle cellule immunocompetenti) sono dislocati nell`Uomo ^{( vedi nota 6 )} su almeno 12 cromosomi (oltre il 6°, portatore del MCH).

Dobbiamo aspettarci che A, B, C, D parentali diventino nei figli:
A1-n ; B1-n ; C1-n ; D1-n (in cui 1-n esprime numero e qualità di variazioni genetiche intervenute rispetto al genoma parentale). Per variazione genetica = 0 (zero), genitori AB x CD avrebbero i figli F1AC-Tabcd, F1AD-Tabcd, F1BC-Tabcd, F1BD-Tabcd, con ampia possibilità di tolleranza tra fratelli. Precisando la variazione genetica intervenuta nel genoma (Tabella alla fine del testo), vediamo che nella realtà la TCE comprende tutti gli Ags-HC dei genitori come sono realmente espressi, per cui un genitore non sarà rigettato da un figlio; mentre nella fratria la tolleranza non sarà mai totale per la diversa espressione, nei figli, del corredo cromosomico parentale. Nell`Uomo, la TCE è stata confermata nel 90 % dei casi in bambini normali e leucemici e nel 66 % in talassemici (reattività naturale modificata dalle politrasfusioni) ed è stato confermato che nell`ambito della famiglia più tollerata è la madre ^{( vedi nota 7 )} . Il 30/04/2001, il Prof. Guido Lucarelli, Direttore del Centro Trapianti di Midollo Osseo di Muraglia (Pesaro), confermava che: " su 45 bambini leucemici in recidiva avanzata, trapiantati con midollo osseo da madre aploidentica, 23 % sono vivi guariti. L'attecchimento è stato del 100 % ".

Per la TCE, nei trapianti da madre a figlio non ci sarà rigetto, ma potrà insorgere una reazione del trapianto contro l'ospite (GvHr). Questa reazione consiste nell'aggressione dei tessuti dell'ospite (milza, cute, apparato gastro-enterico, polmoni, fegato) da parte dei linfociti-T del donatore. La GvHr si può considerare "l'inverso" del rigetto: l'aggressione delle cellule immunocompetenti del donatore ai tessuti dell'ospite, quando questo, per ragioni immunologiche o genetiche, sia incapace di difendersi (rigettarle). La TCE si può considerare una immunodepressione antigene-specifica, cioè elettiva nei confronti degli antigeni HLA dei genitori (della madre in particolare); perciò, nei trapianti da madre a figlio, questo (diventato tollerante nei confronti della madre per TCE) si comporterà come fosse immunodepresso: sarà esposto a probabile GvHr.

Rinviando per dettagli all'Harrison ^{( vedi nota 8 )} , ricordo che: - in circa la metà dei casi dei trapianti di midolo osseo da fratello HLA-identico si sviluppa una GvHr acuta, da modesta a grave; - una GvHr cronica insorge, dopo trapianto di midollo osseo da fratello HLA-identico, in un quarto dei trapiantati che sopravvivano cento giorni. Allo stato attuale, dunque, la reazione del trapianto contro l'ospite costituisce ancora un ostacolo alla "libertà" di trapiantare da donatore HLA-identico. Responsabili (artefici) della GvHr sono i Linfociti-T maturi del donatore, non le cellule " pre-T " o loro precursori ^{( vedi nota 9 )}. Il trattamento in vitro delle cellule midollari (del donatore) con un anticorpo monoclonale anti-T, seguito da iniezione dello stesso anticorpo in vivo (nel ricevente) si è dimostrata la più efficace metodica di prevenzione della GvHr ^{( vedi nota 9 )}.

Nei trapianti da madre a figlio:
· rivalutando le esperienze di Medawar e il "fenomeno di Billingham-Sparrow ^{( vedi nota 2 )} ;
· sapendo che trofoblasto, eritrociti e linfociti fetali penetrano spesso nel circolo materno ^{( vedi nota 2 )}
· precisando che linfociti fetali passano nel sangue materno dalla 14a settimana di vita fetale ^{( vedi nota 3 )} ;
· sapendo che "forti dosi di antigeni tendono ad indurre tolleranza, ma…curiosamente… quantità piccolissime possono fare altrettanto ^{( vedi nota 2 )}";
possiamo aspettarci che, sotto momentanea copertura di immunosoppressori, piccolissime trasfusioni di sangue o di midollo osseo (pre-trattati con anticorpi monoclonali anti-T) dal figlio (candidato ricevente) alla madre (donatore sempre tollerato), dovrebbero indurre un chimerismo sufficiente ad impedire l'insorgenza della GvHr. Per le importanti implicazioni pratiche ("I soggetti che sopravvivono a lungo in buona salute (dopo un trapianto di midollo osseo) sono veri individui "chimerici" ^{( vedi nota 8 )}", questa ipotesi andrebbe seriamente verificata.

Torniamo alle leggi di Snell ed alla TCE.
Le leggi di istocompatibilità generale e la 3a legge di Snell sono in apparente contraddizione perchè arbitrariamente riferite ad un evento non naturale, il trapianto d`organo. In natura, le leggi di istocompatibilità generale rispondono all`esigenza primordiale di differenziare il "sè" di un individuo dal "non-sè" del mondo esterno. Già dal primo gradino del Subphylum (Lampreda e Missine), tutti i Vertebrati adulti sono capaci di rigetto ^{( vedi nota 10 )} . Fino a quando il nutrimento dell`embrione viene fornito dal medium esterno (ambiente acqueo) o dal materiale di riserva racchiuso nell`uovo (vitello), le leggi di istocompatibilità generale bastano a garantire la differenziazione e la sopravvivenza dell`individuo: non hanno eccezioni. Se per esigenze nutritive e di maturazione l`embrione deve rimanere a contatto con i tessuti materni anche dopo aver raggiunto la piena capacità di reazione immunitaria (nell`Uomo ^{( vedi nota 11 )} il feto è capace di rigetto dalla 22a settimana di vita fetale), occorre che una nuova legge regoli i rapporti immunologici tra madre e figlio. Si tratta di un evento biologico nuovo, completamente diverso dalla primordiale differenziazione individuale; il feto non deve aggredire immunologicamente la madre, altrimenti si preclude la possibilità di maturare e nascere: compare la Tolloranza Congenita Ereditata, non ereditaria ^{( vedi nota 5 )}.

Inserendo i fenomeni osservati nel quadro generale della Evoluzione animale, si vede che il comportamento 'irregolare' dei trapianti da genitore a figlio rappresenta un aspetto particolare, un artificio sperimentale, del fenomeno biologico fondamentale che, nella Scala Biologica, permette il passaggio dai Mammiferi Prototerii (ovipari) ai Mammiferi Euterii (vivipari) ^{( vedi nota 5 )}. Tenendo presenti i caratteri anatomo-funzionali delle placente ed il diverso grado di sviluppo immunologico fetale, vediamo che nei Mammiferi inferiori la gravidanza è possibile sia perchè si hanno rapporti anatomo-funzionali che non comportano contatti diretti tra le cellule immunocompetenti della madre e del feto, sia per il ritardo con cui il nuovo individuo raggiunge la maturità immunologica (la capacità di rigetto). Nei Roditori e nei Primati la placenta emo-coriale costituisce un sito di possibile conflitto imunologico. Nel Topo, il conflitto non si scatena perchè intervengono sia la TCE che la riferita immaturità immunologica fetale. Nei Primati, la mancanza di dati sulla capacità di rigetto durante la vita fetale e/o alla nascita non permette una classificazione sistematica. Nell'Uomo, il feto è capace di reazione immunitaria completa dalla ventiduesima settimana di vita fetale ^{( vedi nota 11 )}. Questo significa che si dovrebbe avere una reazione del trapianto contro l`ospite, l`aggressione della madre da parte del feto; non sarebbero possibili la procreazione e la continuazione della Specie: per consentirle, insorge la Tolleranza Congenita Ereditata, non ereditaria.

Conclusioni
Tenendo conto delle variazioni genetiche meiotiche, dell`eredità materna mitocondriale e della diversa intensità e durata dello stimolo antigenico parentale, si deve concludere che:

nei trapianti d`organo il donatore teorico d`elezione è la madre.

Implicazioni
In trapiantistica: la Tolleranza Congenita Ereditata propone una soluzione al drammatico problema del donatore compatibile (in onco-ematologia pediatrica, ad es. per trapianti di midollo osseo o di frazioni di fegato, perché la madre è quasi sempre disponibile).
In Biologia generale vediamo che nei Mammiferi superiori, in particolare nell`Uomo, la Tolleranza Congenita Ereditata permette la riproduzione e la conservazione della Specie: la TCE consente, dalla parte del feto, l`unico trapianto naturale che si conosca; spiega il "paradosso" della Natura ^{( vedi nota 11 )}, il più grande enigma della Natura ^{( vedi nota 12 )}: la gravidanza.

Leggi di Snell
Le leggi di Snell, basate sui risultati di trapianti realizzati in topi inbred (ottenuti con molteplici combinazioni tra topi di ceppo puro), dicono che:

1. i trapianti singenici non sono rigettati;
2. gli allotrapianti sono rigettati;
3. i trapianti da un genitore (A o B) ad un ibrido F1(A x B) non sono rigettati;
4. i trapianti da un genitore (A) ad un ibrido F2 (discendente da due topi F1 accoppiati tra loro) o a topi derivanti dall'incrocio di ritorno con l'altro genitore (F1-AxB e B) possono attacchire, ma in una percentuale di casi limitata;
5. i trapianti di topi F2 (o di topi derivaanti da incrocio di ritorno) a topi F1 non sono rigettati.

Fenomeno di Billingham-Sparrow
La spravvivenza dei trapianti cutanei nel coniglio può essere prolungata mediante una precedente iniezione endovenosa di una sospensione di cellule epidermiche isolate provenienti dal donatore. Un secondo trapianto può sopravvivere anche più a lungo del primo.

TABELLA DELLA TCE

Terza e quinta legge di Snell (valide in animali singenici e per aplotipi "fissi")

Da genitori AB x CD si hanno:
F1AC-Tabcd; F1AD-Tabcd; F1BC-Tabcd; F1BD-Tabcd;

Da genitori F1AC x F1AD si hanno:
F2AA-Tacad; F2AD-Tacad; F2CA-Tacad; F2CD-Tacad;

Da genitori F1AC x F1BC si hanno:
F2AB-Tacbc; F2AC-Tacbc; F2CB-Tacbc; F2CC-Tacbc.

Quarta legge di Snell (valida in animali singenici e per aplotipi "fissi")

Da genitori AB x CD si hanno:
F1AC; F1AD; F1BC; F1BD;

Da genitori F1AC x F1AD si hanno:
F2AA-Tacd; F2AD-Tacd; F2CA-Tacd; F2CD-Tacd;
e si vede che questi F2 non sono diventati tolleranti per il nonno (o la nonna) AB.

Da genitori F1AC x F1BC si hanno:
F2AB-Tabc; F2AC-Tabc; F2CB-Tabc; F2CC-Tabc.
e si vede che questi F2 non sono diventati tolleranti per il nonno (o la nonna) CD.

TOLLERANZA CONGENITA EREDITATA NELL'UOMO
(individui allogenici + eredità meterna mitocondriale + variazioni meiotiche)

Da genitori A0B0 (madre) x C0D0 (padre) si possono avere:

F1A1C1-Ta0b0c0d0; F1A2D1-Ta0b0c0d0; F1B1C2-Ta0b0c0d0; F1B2D2-Ta0b0c0d0;

Da genitori F1A1C1 (madre) x F1A2D1 (padre) si possono avere:

F2A3A4-Ta1c1a2d1; F2A5D3-Ta1c1a2d1; F2C3A6-Ta1c1a2d1; F2C4D4-Ta1c1a2d1;

Da genitori F1A1C1 (madre) x F1B1C2 (padre) si possono avere:

F2A7B3-Ta1c1b1c2; F2A8C5-Ta1c1b1c2; F2C6B4-Ta1c1b1c2; F2C7C8-Ta1c1b1c2.

In grassetto, con caratteri minuscoli, sono indicati gli antigeni parentali meglio tollerati per TCE.