FUNZIONE DELL`APPENDICE CIECALE

e

TOLLERANZA CONGENITA  EREDITATA.

Nella relazione "Tolleranza Congenita Ereditata (TCE)"  ho detto che la TCE è un aspetto particolare del fenomeno biologico generale che nella Scala Biologica permette il passaggio dai Mammiferi Prototerii (ovipari) ai Mammiferi Euterii (vivipari). Ho  aggiunto che nei mammiferi superiori, Uomo compreso, la TCE permette la riproduzione e la conservazione della Specie ¹ .

Queste affermazioni sono volutamente generiche: non volevo distrarre l`attenzione del lettore dalle implicazioni pratiche della  TCE  (immunologia dei trapianti); soprattutto, gli aspetti anatomo-funzionali dei rapporti materno-fetali lungo la Scala Biologica costituiscono un capitolo troppo importante della Anatomia ed Embriologia comparata per parlarne incidentalmente.

Considerato che l'evento biologico nuovo che distingue i Mammiferi dagli altri Vertebrati è il sistema di nutrizione dell`embrione, vediamo su quali basi anatomo-funzionali si basa il nuovo sistema.

 Cominciamo dai tipi di uova.

L`Uovo dei Vertebrati è tipicamente una cellula sferica contenente un nucleo, un citoplasma chiaro e del materiale nutritizio (vitello o tuorlo) <sup>2</sup>. La quantita` di vitello contenuta nell`uovo è molto variabile: da essa dipendono le dimensioni dell`uovo ed il tipo di segmentazione che porterà allo sviluppo dell`individuo adulto.

                              A seconda della quantita` di vitello, l`uovo si definisce:

- oligolecitico  =  con scarsa quantita` di vitello, in genere concentrato ad un polo

- mesolecitico  =  con discreta quantità di vitello, in genere accumulato in un emisfero

- telolecitico  =  con notevole quantità di vitello; citoplasma concentrato ad un polo.

                             Sono:

- oligolecitiche:  le uova dell`Anfiosso e dei Mammiferi;

- mesolecitiche: le uova degli Anfibi, degli Urodeli, dei Dipnoi, degli Attinopterigi  inferiori, delle Lamprede.

        Questo tipo di uova è caratteristico delle forme acquatiche e dei vertebrati ancestrali.

- telolecitiche: le uova dei Pesci ossei moderni, degli Squali e delle Razze, dei Rettili e degli Uccelli.

Fino agli Anfibi, le uova hanno una modesta quantita` di vitello, quanto basta per le primissime fasi di sviluppo; poi, l`embrione trae nutrimento dall`ambiente acqueo in cui si sviluppa.

Nei Rettili e negli Uccelli l`uovo è telolecitico: contiene una quantità di materiale nutritivo enorme rispetto alla massa dell`embrione, perchè il vitello deve assicurare il nutrimento del nuovo individuo fino alla sua nascita.

Nei Mammiferi l`uovo torna ad essere oligolecitico: c`è poco vitello, ma il nutrimento dell`embrione è assicurato inizialmente dalle secrezioni tubarica ed uterina (sostanze embriotrope, "latte uterino"), poi viene fornito dal sangue della madre attraverso la placenta ^3-4.

Nell`Uomo, solo fino alla 84<sup>a</sup> - 94<sup>a</sup> ora dall`ovulazione l`embrione utilizza (principalmente, ma non soltanto) le sostanze nutritive contenute nei blastomeri ⁴. Il rapporto che si stabilisce successivamente tra madre ed embrione (HLA compatibili solo a metà) comporta la soluzione preliminare della reciproca tolleranza immunologica.

Osservando i rapporti che si stabiliscono tra madre e feto nei vari Ordini di Euterii, si vede che gli "accorgimenti" che evitano l`aggressione immunologica della madre da parte del feto sono fondamentalmente di due ordini.

Un primo ordine di fattori è costituito dai rapporti anatomo-funzionali che si stabiliscono tra uovo fecondato e mucosa uterina.   Comunemente si ha un  "impianto superficiale" : l`uovo si abbarbica alla mucosa uterina e si sviluppa nel lume dell`utero. Solo eccezionalmente, nell`Uomo e in pochissime altre Specie  (Riccio, Cavia, alcuni Pipistrelli, Scimpanzè)  si ha "annidamento" all`interno della mucosa uterina ⁶.

                    In sintesi, si possono distinguere quattro gruppi:

- l`uovo fecondato si abbarbica alla mucosa uterina senza intaccarla (placenta epitelio-coriale) nei Marsupiali, nei Maiali e nel Cavallo; il nutrimento è  dato  dalla secrezione delle ghiandole della mucosa uterina, il "latte uterino".

- la mucosa uterina viene distrutta a zone (placenta sindesmo-coriale) nei Ruminanti; il secreto delle ghiandole della mucosa uterina viene riversato negli spazi compresi tra mucosa sana e mucosa invasa dai cotiledoni: il nutrimento  è  ancora il latte uterino.

- i villi coriali vengono a contatto con i capillari materni senza lederne le pareti (placenta endotelio-coriale) nei Carnivori; le ghiandole uterine sono assenti a livello di placenta: il nutrimento filtra dal sangue materno.

- i villi corrodono le pareti endoteliali dei capillari materni (placenta emo-coriale) nei Roditori e nei Primati; si formano lacune sanguigne: il nutrimento è assicurato dal sangue materno.

Il secondo ordine dei fattori che regolano i rapporti materno-fetali è costituito dal grado di maturità immunologica che il feto raggiunge durante la gravidanza.

Tutti i Vertebrati adulti, già dal primo gradino del Subphylum (Lamprede e Missine), sono capaci di rigetto ⁷.

Nei feti, i dati disponibili in letteratura non consentono di seguire gradino per gradino l`evoluzione del fenomeno nei vari Ordini di vertebrati. Nella Rana <sup>8</sup> , gli esperimenti di asportazione parziale o totale della pineale alla nascita ed il comportamento del relativo trapianto nel`individuo diventato adulto dimostrano che l`immunocompetenza non è matura alla nascita.

Nel Pollo ⁹,  e` dimostrato che i timociti fetali non sono immunocompetenti; la capacità di GvHr e di cooperazione linfocitaria T e B   compare qualche giorno dopo la nascita.

Nei Mammiferi, non è stata studiata sistematicamente la capacità di rigetto alla nascita e durante la vita fetale.

Nel Topo ⁹, i linfociti T  non sono immunocompetenti alla nascita; la capacità di rigetto di allotrapianti compare da una a tre settimane dopo la nascita.

Nell`Uomo, è dimostrata la capacità di rigetto dalla 22^a settimana di vita fetale ^10-11, più di tre mesi prima della nascita.

Tenendo presenti i caratteri anatomo-funzionali delle placente ed il diverso grado di sviluppo immunologico fetale, vediamo che nei Mammiferi inferiori la gravidanza è possibile  sia perchè si hanno rapporti anatomo-funzionali che non comportano contatti diretti tra le cellule immunocompetenti della madre e del feto, sia per il ritardo con cui il nuovo individuo raggiunge la maturità immunologica (la capacità di rigetto).

Nei Roditori e nei Primati la placenta emo-coriale costituisce un sito di possibile conflitto imunologico. Nel Topo, il conflitto non si scatena per la riferita immaturità immunologica fetale.

Nei Primati, la mancanza di  dati sulla capacità di rigetto durante la vita fetale  e/o  alla  nascita  non  permette una classificazione sistematica.

 Il feto umano è capace di reazione immunitaria completa dalla 22^a settimana di vita fetale ^10-11. Questo significa che si dovrebbe avere una reazione del trapianto contro l`ospite, l`aggressione della madre da parte del feto: non sarebbero possibili la procreazione e la continuazione della Specie.

E` vero che l`uovo umano fecondato contiene pochissimo vitello, ma quello che c`è non viene  "consumato"  per nutrire l`embrione: le sostanze contenute nel Sacco Vitellino (SV) rappresentano un protratto e ripetuto stimolo antigenico. 

     Vediamo come.

  Le  "isole del sangue" ^12-13  compaiono verso il 20° giorno di vita embrionale nella parete del Sacco Vitellino: sono costituite dalle prime cellule ematopoietiche dell`embrione (compresi i capostipiti delle sue future cellule immunocompetemti) e dai suoi primi vasi sanguigni (attraverso i quali passeranno tutte le sostanze, nutritive e non, che dal 20° giorno in poi la madre fornirà al figlio). I capillari neoformati costituiscono una fitta rete che vascolarizza la parete del Sacco Vitellino e presto comunica con i vasi dell`embrione ¹³. Le caratteristiche istologiche della parete del SV e delle  "isole del sangue" ^12-13 dimostrano quanto facile e massiccio debba essere il passaggio di materiale, antigenicamente etichettato, dal sangue materno all`interno del Sacco Vitellino.

Residui evideenti del SV si trovano fino al 5° mese, talvolta fino al termine della gravidanza ¹⁴. Inoltre, una "estroflessine" del SV va a costituire l`Allantoide ^15-16 e, attraverso questa, la placenta (quella umana è placenta corio-allantoidea ¹⁷). Il risultato globale è che nel SV si troveranno inizialmente tutti gli antigeni parentali presenti nel vitello ^18-19, successivamente ed almeno fino al 5° mese, ancora tutti gli antigeni materni.

Per lo sviluppo delle "pieghe" cefalica e caudale, la parte superiore del SV si incorpora entro l`area embrionale e diventa il futuro Intestino <sup>15</sup>. In questo, verso la 6<sup>a</sup> settimana di vita embrionale, compare e si sviluppa l`Appendice Ciecale ²⁰   (già due settimane prima che i linfociti colonizzino il Timo ²¹ ).

L`Appendice Ciecale (AC) è stata descritta prima da Berengario da Carpi nel 1524, poi da Vesalio nel 1543, infine da Falloppio e da Vido Vidi, che le diede questo nome ²².

Dopo il riconoscimento del ruolo fisiologico della Borsa di Fabrizio negli Uccelli, ricercando un  organo bursa-equivalente nei Mammiferi, molti Ricercatori hanno studiato l`AC.

Le conclusioni sono state unanimi: l`AC e` un organo linfoide secondario ^23-24.

Questa definizione e` incompleta e riduttiva: non dice che l`AC ha una sua funzione specifica.

In letteratura, l`AC umana e` spesso definita "organo rudimentale" ²⁵, "vestigiale" ²⁶.

Quest`ultimo attributo farebbe pensare che l`Appendice Ciecale sia ben sviluppata ed abbia una sua precisa funzione in qualcuno dei Vertebrati che precedono l`Uomo nella Scala Biologica.

L`Appendice Ciecale, invece, compare solo nei Mammiferi !.

Nei Vertebrati inferiori,  fino ai Pesci cartilaginei compresi,  c`è  un  intestino  spirale e tessuto linfoide sparso ^27-28,     non esiste un Intestino Cieco.

Un "cieco" omologo a quello dei Mammiferi, cioè ubicato nella zona di transizione da intestino tenue ad intestino crasso, manca ancora negli Anfibi; compare, per la prima volta nella Scala Biologica, negli Amnioti ²⁷,  precisamente nei Rettili (Lepidosauri e Cheloni ²⁹). Il Cieco e` una struttura anatomica nuova che origina come evaginazione ventrale dell`Intestino primitivo; ha, quindi, autonomia embrionale e solo apparentemente, nell`adulto, fa parte del Colon ²⁷.

Il Cieco diventa quasi costante negli Uccelli ³⁰.

In questi animali ci sono uno o due  Ciechi, che hanno struttura anatomica differente a seconda della Specie.

Nei Galliformi, ad es., si distinguono: - un segmento basale con mucosa e pareti simili a quelli dell`intestino tenue; - un segmento intermedio, a pareti sottili, mucosa con villi diradati e poco sviluppati; - un segmento apicale, in cui la mucosa è di tipo colico e vi è abbondanza di formazioni linfoidi, specie in corrispondenza della volta apicale. Tra il terzo inferiore ed il terzo medio del segmento basale compare una particolare formazione linfoide, la "tonsilla cecale".

In altre Specie, ad es. nei Ciconiformi, il Cieco, unico, ha due segmenti: uno prossimale, tipicamente colico; uno apicale, a prevaslenza linfoide.

In generale, i Ciechi degli Uccelli si possono paragonare all`appendice ciecale dei Mammiferi; non si devono considerare organi inutili, vestigiali, perche` sono una particolare differenziazione e localizzazione di tessuto linfoide dello intestino; devono avere un particolare significato funzionale, anche se sconosciuto ³¹.

A questo punto abbiamo visto che un precursore dell`appendice ciecale con caratteristiche di "organo linfoide ciecale" compare per la prima volta negli Uccelli.

Una appendice terminale è comune nel Cieco dei Mammiferi ed è presente in numerosi Primati e Roditori ²⁷.

Nell`Uomo <sup>32-33</sup>, l`AC  è molto sviluppata nel feto e nel bambino, subisce una involuzione nell`adulto (verso i 30 anni) e nei vecchi; per la sua ricca vascolarizzazione e per la differenziazione istologica, dovrebbe esser considerata "una struttura specializzata"; la sua funzione non è nota.

L`appendice ciecale, dunque, è organo peculiare dei Mammiferi. Sappiamo per certo che la sua asportazione, operata dopo la nascita, non produce effetti evidenti sull`economia biologica dell`individuo (il suo significato nell`Uomo sembra essere quello di finanziare validamente la professione chirurgica ²⁶):

serve a qualcosa  `prima'  della nascita ?.

L`Apppendice Ciecale è la prima "formazione linfoide" che compaia nell`ontogenesi umana; essa è perfettamente "organizzata"  ben due settimane prima che i linfociti colonizzino il Timo. Dal punto di vista immunologico, l`A.C. si può definire una colonia di cellule immunocompetenti che stabilisce un precoce e prolungato contatto con le specificità  antigeniche di entrambi i genitori nelle primissime fasi di sviluppo (vitello), della sola madre in seguito e fino a tutto il 5° mese della gravidanza (circolazione materno-fetale attraverso SV e Allantoide).

Evidentemente non è casuale che il SV persista fino al 5° mese, cioè fino all`instaurarsi della competenza immunologica fetale. Attraverso i meccanismi descritti, s`instaura nello embrione la  "Tolleranza Congenita Ereditata, non ereditaria," da me descritta ^34-35-36-37 e puntualmente confermata nell`Uomo da un Gruppo del Centro Trapianti di Midollo di Pesaro ³⁸.

Nei Mammiferi superiori (Primati) si realizza naturalmente, in ogni nuovo individuo, il fenomeno sperimentale della `tolleranza in utero', ampiamente dimostrata e ^39-40.

Gli intimi meccanismi soggiacenti andrebbero espressamente studiati: in generale si possono ricondurre alla fisiologia del sistema immunitario nel tubo digerente ⁴¹. Una spiegazione viene dal “fenomeno della immunodeviazione associato alla camera anteriore dell’occhio” ⁴²  , recentemente descritto.

La Tolleranza Congenita Ereditata spiega perchè il feto non aggredisca immunologicamente la madre; spiega perchè trapianti da genitore a figli non sono rigettati (III legge di Snell); implica che, in trapiantistica umana, il donatore teorico d`elezione debba essere un genitore, preferibilmente la madre.

Conclusione.

  L`Appendice Ciecale ("preannunciata" nei Rettili ed affermatasi anatomicamente come organo linfoide negli Uccelli) nei Mammiferi:  prima contribuisce al passaggio dai Prototerii (ovipari) agli Euterii (vivipari); poi permette,  con l’instaurarsi della  Tolleranza Congenita Ereditata, la comparsa e la sopravvivenza di un nuovo Ordine, i Primati.

Nell’Uomo, l`Appendice Ciecale ha una funzione precisa: è l’organo linfoide che ha il ruolo fisiologico di permettere la procreazione e la continuazione della Specie.

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TABELLA   DELLA   TCE

Terza e quinta legge di Snell  (valide in animali singenici e per aplotipi “fissi”)

     Da genitori AB  x  CD  si hanno:

                          F1AC-Tabcd;  F1AD-Tabcd;  F1BC-Tabcd;  F1BD-Tabcd;

   Da genitori F1AC  x  F1AD   si hanno:

                         F2AA-Tacad;  F2AD-Tacad;  F2CA-Tacad;  F2CD-Tacad;

 Da genitori F1AC  x  F1BC    si hanno:

                         F2AB-Tacbc;  F2AC-Tacbc;  F2CB-Tacbc;  F2CC-Tacbc.

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Da genitori AB  x  CD  si hanno:

                                   F1AC;  F1AD;                  F1BC;  F1BD;

Da genitori F1AC  x  F1AD   si hanno:

                   F2AA-Tacd;  F2AD-Tacd;            F2CA-Tacd;  F2CD-Tacd;

e si vede che questi F2 non sono diventati tolleranti per il nonno (o la nonna) AB.

Da genitori F1AC x F1BC    si hanno:

                     F2AB-Tabc;  F2AC-Tabc;            F2CB-Tabc;  F2CC-Tabc.

e si vede che questi F2 non sono diventati tolleranti per il nonno (o la nonna) CD.

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TOLLERANZA  CONGENITA  EREDITATA  NELL’UOMO

             (individui allogenici + eredità meterna mitocondriale + variazioni meiotiche)

Da genitori A₀B₀ (madre)  x  C₀D₀ (padre)  si possono avere:

      F1A₁C₁-Ta₀b₀c₀d₀;  F1A₂D₁-Ta₀b₀c₀d₀;  F1B₁C₂-Ta₀b₀c₀d₀;  F1B₂D₂-Ta₀b₀c₀d₀;

Da genitori F1A₁C₁ (madre) x  F1A₂D₁ (padre)  si possono avere:

      F2A₃A₄-Ta₁c₁a₂d₁;  F2A₅D₃-Ta₁c₁a₂d₁;  F2C₃A₆-Ta₁c₁a₂d₁;  F2C₄D₄-Ta₁c₁a₂d₁;

  Da genitori F1A₁C₁ (madre) x  F1B₁C₂ (padre)   si possono avere:

      F2A₇B₃-Ta₁c₁b₁c₂;  F2A₈C₅-Ta₁c₁b₁c₂;  F2C₆B₄-Ta₁c₁b₁c₂;  F2C₇C₈-Ta₁c₁b₁c₂.

In grassetto, con caratteri minuscoli, sono indicati gli antigeni parentali meglio tollerati per TCE.

BIBLIOGRAFIA

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