tolleranza congenita ereditata e trapianti d'organo

TRAPIANTI SENZA RIGETTO E SENZA REAZIONE DEL TRAPIANTO CONTRO L'OSPITE

Dr. Domenico Fiore

Lettara inviata il 23, 24, 25, 27 marzo a:

ADMO Federazione Italiana ONLUS Via Aldini 72, 20157 Milano - Italy

A.N.T.O. Associazione nazionale Trapiantati di Organi -

Via Vittorio Emanuele II, 27 - 25122 Brescia

S.I.T.O. Rivista ufficiale della Società Italiana Trapianti d'Organo.

AIRT - Associazione InterRegionale Trapianti

Policlinico Sant'Orsola - Via Massarenti, 9 - 40138 Bologna

NITp - Nord Italia Transplant program

c/o Centro Trasfusionale di Immunologia dei Trapianti

Ospedale Maggiore Policlinico -- Via F. Sforza, 36 -20122 Milano

OCST - Organizzazione Centro Sud Trapianti

c/o Istituto II Clinica Chirurgica, Policlinico Umberto I

V.le del Policlinico, 155 - 00161 Roma

FITOT - Fondazione Incremento Trapianti d'Organo e Tessuti

Via L. Gaudenzio, 1 - Padova

ADMO - Associazione Donatori Midollo Oaaeo - Padova

AIL - Associazione Italiana Leucemie e Linfomi -

Sede Nazionale - Via Casilina, 5 -- Roma

e per conoscenza:

Ordine dei Medici Chirurghi e degli Odontoiatri della Provincia di Padova

Via S. Prosdocimo, 6 - 35139 Padova

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A tutti i Destinatari chiedo formalmente che, nella gestione dei loro Pazienti, tengano nel dovuto conto i risultati delle mie ricerche, già autorevolmente confermate dal Prof. Lucarelli. Allego breve e documentato riassunto.

Buon Lavoro. Cordiali saluti

Dr. Domenico Fiore

Dr. Domenico Fiore -- Viale Madonna delle Grazie, 17 - Piove di Sacco (PD).

TRAPIANTI SENZA RIGETTO E SENZA REAZIONE DEL TRAPIANTO CONTRO L'OSPITE

Dr. Domenico Fiore

Il rapporto che si stabilisce tra madre ed embrione (HLA compatibili solo a metà) comporta la soluzione preliminare della reciproca tolleranza immunologica.

I meccanismi della tolleranza del feto verso la madre sono stati da me descritti in dettaglio: il Feto non aggredisce la Madre per la Tolleranza Congenita Ereditata (TCE) ¹ .

I meccanismi della tolleranza della Madre per il Feto (tolleranza necessaria perché una gravidanza giunga a termine senza rigetto del feto) non sona del tutto esplicati ².

Perché la madre tolleri un trapianto istocompatibile solo per metà (il feto) non è precisamente chiarito.

Nella letteratura classica i meccanismi invocati negli ANIMALI sono diversi ³:

- anticorpi "facilitanti" ^{4 - 5} e/o "fattori bloccanti", come si hanno anche nei tumori ^{6 - 7}

- complessi immuni, dimostrati costanti nelle cavie e nelle topine gestanti sane ⁸;

- immunodepressione materna: il rigetto di allotrapianti è ritardato specie verso la metà della gravidanza, e la citotossicità dei linfociti materni per il trofoblasto sparisce in presenza di siero o IgG materni;

- ormoni immunodeprimenti (HCG, hPL, Cortisolo, Progesterone);

- P.A.P. (Pregnancy Associated Proteins) che migrano in alfa-1 ⁹ ;

- alfa-2 macroglobulina, globulina di alto peso molecolare, presente in grande quantiotà nelle Salamandre gestanti e che, isolata e purificata, riduce dell'80 % le crisi di rigetto nei trapianti d'organo ¹⁰.

Nell'UOMO: Le "isole del sangue" ^{11 - 12} compaiono verso il 20° giorno di vita embrionale nella parete del Sacco Vitellino (SV): sono costituite dalle prime cellule ematopoietiche dell`embrione (compresi i capostipiti delle sue future cellule immunocompetenti) e dai suoi primi vasi sanguigni (attraverso i quali passeranno tutte le sostanze, nutritive e non, che dal 20° giorno in poi la madre fornirà al figlio). I capillari neoformati costituiscono una fitta rete che vascolarizza la parete del SV e presto comunica con i vasi dell`embrione ¹². Le caratteristiche istologiche della parete del SV e delle "isole del sangue" ^{11 - 12} dimostrano quanto facile e massiccio debba essere il passaggio di materiale, antigenicamente etichettato, dal sangue materno all`interno del Sacco Vitellino. Residui evidenti del SV si trovano fino al 5° mese, talvolta fino al termine della gravidanza ¹³. Inoltre, una "estroflessine" del SV va a costituire l`Allantoide ^{14 - 15} e, attraverso questa, la placenta (quella umana è placenta corio-allantoidea ¹⁶). Il risultato globale è che nel SV si troveranno inizialmente tutti gli antigeni parentali presenti nel vitello ^{17
- 18} , successivamente ed almeno fino al 5° mese, ancora tutti gli antigeni materni. Per lo sviluppo delle "pieghe" cefalica e caudale, la parte superiore del SV si incorpora entro l`area embrionale e diventa il futuro Intestino ¹⁴ . In questo, verso la 6a settimana di vita embrionale, compare e si sviluppa l`Appendice Ciecale ¹⁹ (già due settimane prima che i linfociti colonizzino il Timo ²⁰ ). Si spiega la TCE.

Nell`Uomo, la TCE è stata confermata nel 90 % dei casi in bambini normali e leucemici e nel 66 % in talassemici (reattività naturale modificata dalle politrasfusioni) ed è stato confermato che nell`ambito della famiglia più tollerata è la madre ²⁶ . Il 30/04/2001, il Prof. Guido Lucarelli, Direttore del Centro Trapianti di Midollo Osseo di Muraglia (Pesaro), confermava che: « su 45 bambini leucemici in recidiav avanzata, trapiantati con midollo osseo da madre aploidentica, 23 % sono vivi guariti. L’attecchimento è stato del 100 % »..

Premesso che, teoria a parte, se una madre porta a termine una gravidanza senza aggredire il feto, questo dimostra che in tutte le gravidanze insorge sempre una tolleranza materna-fetale.

- Sapendo che le "isole del sangue", cioè le zone isolate di produzione delle prime cellule ematiche e dei vasi sanguigni, compaiono proprio nella parete del Sacco Virellino ²¹ e sono state dimostrate già in stadi presomitici, cioè prima del ventesimo giorno di sviluppo (mentre l'emopoiesi intra-embrionale inizia solo durante il secondo mese) ²² ;

- Sapendo che l'Intestino Primitivo, porzione di Sacco Vitellino che nello sviluppo viene inclusa nell'embrione, si divide in tre parti (Intestino Anteriore, Intestino Medio ed Intestino Posteriore), una delle quali (l'Intestino Medio con l'Appendice Ciecale) comunica ampiamente col Sacco Vitellino Definitivo ²³ ;

- Rivalutando le esperienze di Medawar e il “fenomeno di Billingham-Sparrow ²⁴;

- Sapendo che il trofoblasto, gli eritrociti e i linfociti fetali penetrano precocemente e spesso nel circolo materno ²⁴ e che linfociti fetali passano sicuramente nel sangue materno almeno dalla 14a settimana di vita fetale ²⁵;

- Sapendo che «forti dosi di antigeni tendono ad indurre tolleranza, ma… curiosamente… quantità piccolissime possono fare altrettanto ²⁴ »;

- Sapendo che, dopo un trapianto di midollo osseo, «I soggetti che sopravvivono a lungo in buona salute sono veri individui “chimerici” ²⁴».

dobbiamo aspettarci che, durante la gravidanza, nella madre insorga un "chimerismo" Madre-Figlio: si spiega la Tolleranza Materna-Fetale (TMF).

Questo tipo di tolleranza (il chimerismo) durerà per tutta la vita e, nei trapianti da Madre a Figlio, impedirà l’insorgenza della "reazione del trapianto contro l'ospite" (GvHr).

CONCLUSIONE

Nei trapianti da Madre a Figlio:

- per la TCE, non ci sarà "rigetto" del trapianto;

- per la TMF, non ci sarà "reazione del trapianto contro l'Ospite".

Implicazioni.

Queste leggi, valide per tutti i trapianti, acquistano particolare importanza nei Bambini leucemici, perché, per queste leggi, Essi hanno sempre un Donatore di Midollo Osseo compatibile: la Madre (senza rigetto e senza reazione del trapianto contro l'ospite).

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Bibliografia

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- Tolleranza Congenita Ereditata. Volume degli Abstract del Congresso Internaz.le "Il Pediatra e i Trapianti d`Organo" . Bergamo, 13-15 sett. 1990. 80-81.

- Tolleranza Congenita Ereditata - XXI Congr. Società Immunologia e Immunopatologia. Naxos, 7-10 ott. 1992. 227.

- Congenital Inherited Tolerance. 11th Meeting European Federation Immunological Societies. Helsinki, june 9-12 1991. 17-17

- Congenital Inherited Tolerance. 2nd Intern. Symp on Bone Marrow Transplantation in Thalassemia.

Pesaro, sept. 24-27, 1992. 26

- Funzione dell`Appendice Ciecale. X Incontro Pediatrico ad Ostia Lido. Ostia Lido 20-21 marzo 1992. 157-162

- Tolleranza Congenita 2005

2. Zichella-Perrone-Santoro: Ginecologia ed Ostetricia. Monduzzi Ed. Bologna 1982. pagine 509-523 -- 573- 575

3. Fiore D.: "Trapianti d'organo" , Fiore Ed. Tipografia Maseratese, 1983: pagina 7 e 8 + Bibliografia relativa

4. Jacotot B e Altri: Immunopatologia. Manuali Economici di Medicina, Masson Italia Editori, Milano 1980, pag 314

5. Berthaux P. - Moulias R.: Immunologie. Editions Médicales et Universitaires, Paris 1977, pag 499

6. Berthaux P. - Moulias R.: Immunologie. Editions Médicales et Universitaires, Paris 1977, pag 499.

7. Bach J.F. - Le Savre P.: Immunologia. Marrapese Editore, DEMI, Roma 1981, pag 117

8. Berthaux P. - Moulias R.: Immunologie. Editions Médicales et Universitaires, Paris 1977, pag 499

9. Berthaux P. - Moulias R.: Immunologie. Editions Médicales et Universitaires, Paris 1977, pag 498

10. Il Medico d'Italia. Anno XIX, n° 24, luglio 1982, pag. 11. Rubrica "Block Notes" a cura dell'ISIS

11. Tuchmann-Duplessis H.: Embriologia Umana. UTET, Torino. 218-223. 1981

12. Hamilton-Boyd-Mossman: Embriologia Umana. Piccin Ed. Padova. 165-168. 1977.

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16. Hamilton-Boyd-Mossman: Embriologia Umana. Piccin Ed. Padova. 83. 1977.

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20. Bach J.F.: Immunologie. Flammarion Medicine-Sciences. Paris. 48. 1986

21. Hamilton, Boyd, Mossman: Embiologia umana. Piccin Ed, Padova 1977, pag 117

22. Hamilton, Boyd, Mossman: Embiologia umana. Piccin Ed, Padova 1977, pag 167-168

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