Finora nessuno ha mai confutato con motivazioni razionali e documentate i risultati delle mie ricerche. Pertanto, tutti i pazienti cui venga posta la diagnosi di "morbo di Parkinson" hanno il diritto-dovere, prima di diventare disabili, di verificare se con un semplice esame del sangue (vedi: Diagnosi Eziologica) possano sapere come curarsi e fare poi una vita "normale". 

 

Per comodità di tutti gli interessati, segue: Morbo di Parkinson: Eziopatogenesi - Diagnosi - Trattamento

 

Morbo di Parkinson:

prevenire l'insorgenza di disabilità;

arrestare la progressione della malattia.

(Riassunto aggiornato a giugno 2005)

Attenzione. Il meccanismo della depigmentazione neuronale, descritto in questa versione, non è stato confermato dalle ricerche successive. La patogenesi (la spiegazione più probabile), coerente con la Biologia Molecolare, è descritta nella versione febbraio 2008, cui si rimanda.

 

 

Sintomatologia del Morbo di Parkinson (MP) (www.parkinson.it):

Sintomi primari: tremore a riposo, rigidità, lentezza di movimenti, andatura steppante, disturbi dell'equilibrio, alterazione della postura. Sintomi secondari: disturbi del linguaggio, scialorrea, sensazione che il cibo si fermi in gola, ridotta deglutizione, seborrea, gonfiore piedi e caviglie (edemi), perdita di peso, stipsi e altri problemi gastrointestinali, disturbi urinari, disfunzioni sessuali, vertigine e senso di stordimento, dolori e distonie, sudorazione. Umore e comportamento:  depressione e ansia, perdita di interessi, disturbi del sonno (i pazienti si svegliano spesso durante la notte), demenza, perdita di memoria e confusione, allucinazioni e psicosi. 

Le alterazioni anatomiche tipiche del Morbo di Parkinson (Giovannini P.: Il morbo di Parkinson.  Il Pensiero Scientifico. Roma,. 32-35) sono:

1.      Depigmentazione della Sostanza Nigra;

2.     Spopolazione neuronale (soprattutto della pars compacta della Sostanza Nigra, ma con interessamento contemporaneo degli altri nuclei pigmentati del tronco encefalo);

3.      Presenza dei "Corpi di Lewy": masse di filamenti intermedi (proteine del citoscheletro) organizzate in polimeri di circa 10 nm di diametro, antigenicamente differenti dalle neurofibrille della degenerazione neurofibrillare dell'Alzheimer .

 

Discussione.

La melanina (MN) è costituita da dopamina che, copolimerizzando con gruppi ciclici contenenti zolfo, forma "granuli di pigmento proteico insolubile" (melanosomi); la neuromelanina (NM), contenuta nei neuroni pigmentati, è polimero melaninico inglobato in una matrice glico-lipidica; all'esame istologico: nei mesencefali parkinsoniani, attorno ai neuroni, nei granulociti e nei macrofagi affluiti attorno ai neuroni, si trova un pigmento di natura proteica, insolubile e resistente alle proteasi (www.arpnet.it/aip/ricerca.htm).

Nel Parkinson, nei nuclei del "Tronco" si trova «melanina extracellulare o all'interno dei macrofagi e  delle cellule gliali (Giovannini P.: Il morbo di Parkinson.  Il Pensiero Scientifico. Roma, 1994.  32 ) ».

« La sostanza nera è chiamata così perché si presenta di colore grigiastro per i granuli di pigmento (melanina) contenuti nelle cellule. Questo tipo di melanina è simile a quella che colora la pelle e i capelli (Pezzoli G. - Tesei S.: Guida alla malattia di Parkinson 2004 - Associazione Italiana Parkinsoniani, Fondazione Grigioni per il Morbo di Parkinson, World Parkinson Disease Association - 5^a Edizione: giugno 2994 - pag. 49) »

Nella cute (Alessi E. - Caputo R.: La cute e la sua patologia. R. Cortina Editore, Milano, 1991. 18-20), la sintesi del pigmento avviene nel citoplasma dei melanociti in organelli enzimaticamente attivi, detti premelanosomi, che  originano dall'apparato di Golgi. Questi organelli si riempiono di malanina e, quando sono diventati enzimaticamente inerti, sono chiamati melanosomi o granuli di melanina.  I melanosomi migrano nei dendriti dei melanociti e vengono assunti dai cheratinociti con un processo di fagocitosi (fagocitosi = endocitosi di una particella solida).

Se i neuroni della SN assumono la melanina per endocitosi, dobbiamo chiederci se, oltre che nei neutrofili,  l'ADN-c pertussica inibisca la fagocitosi anche nei neuroni: se così fosse, il MP si avrebbe nei pazienti in cui il ceppo BP infettante producesse in abbondanza (in prevalenza) ADN-c-BP.

 

Per verificare se anche il Parkinson sia dovuto ad una tossi-infezione da Bordetella Pertussis, ho richiesto gli anticorpi anti Bordetella in sette pazienti con Parkinson definito ed in un paziente in cui prima è stata posta diagnosi di Parkinson e, dieci anni dopo, di Sclerosi Laterale Amiotrofica: in tutti la ricerca degli anticorpi anti Bordetella è risultata nettamente positiva.

 

Essendo la neuromelanina un polimero melaninico, per analogia con il più classico dei polimeri fisiologici (il glicogeno), dobbiamo aspettarci che, nei neuroni che utilizzano come neurotrasmettitore la dopamina, la neuromelanina abbia il ruolo fisiologico di "deposito" di dopamina pronta (utilizzabile al bisogno, senza doverla sintetizzare di volta in volta). La sostanziale identità di struttura chimico-fisica della melanina e della neuromelanina (melanina inglobata in matrice glico-lipidica) dimostra che i neuroni pigmentati della Substantia Nigra (SN) fagocitano dall'esterno la melanina  e la inglobano in una matrice glico-lipidica.

Attribuendo alla NM il ruolo di "deposito di dopamina pronta all'uso", abbiamo anche la spiegazione del perché la neuromelanina si depositi solo in certe cellule (quelle che utilizzano la dopamina come neurotrasmettitore) e non in tutti i neuroni del SNC.

 

In una tossi-infezione cronica da Bordetelle:

La Tossina Pertussica (PTx): - fissandosi ai neuroepiteli (Dominio-B) ostacola meccanicamente l'ingresso nella cellula dei melanosomi;   - mono-ADP-ribosilando la Proteina G-inibitrice impedisce la polimerizzazione delle proteine ribosilate per cui viene a mancare la possibilità di riparare i danni al DNA e viene attivata la apoptosi;   - mono-ADP-ribosilando un residuo di cisteina della proteina G-inibitrice provoca aumento incontrollato di AMP-c deputato, tra l'altro, alla regolazione dell'osmosi attraverso le membrane;   - attivando le Fosfolipasi produce, in tempi e modi non fisiologici, eicosanoidi (prostaglandine, prostacicline, trombossani, leucotrieni) ed endocannabinoidi endogeni.

L'Adenilatociclasi Pertussica, fissandosi al GM1 (recettore di membrana dei neuroepiteli), ostacola meccanicamente l'ingresso nella cellula dei melanosomi; con meccanismo sconosciuto, ne inibisce la fagocitosi.

La Tossina Citotracheale inibendo l'ATPasi, impedisce l'utilizzo dell'energia (ATP Û  ADP) e gli scambi ionici transmembrana.

Il Fattore di Pillemer si fissa irreversibilmente agli "stromi" dei neuroepiteli.

 

Nella "Guida alla malattia di Parkinson 2004" (Pezzoli G. - Tesei S.: Guida alla malattia di Parkinson 2004 - Associazione Italiana Parkinsoniani, Fondazione Grigioni per il Morbo di Parkinson, World Parkinson Disease Association - 5^a Edizione: giugno 2994), a pagina 42, leggiamo: «Il motivo per cui la malattia di Parkinson si sviluppa non è noto.  ……  Nella maggior parte dei casi di Parkinson il peso delle cause ambientali è sicuramente più importante della predisposizione genetica».  Per la patogenesi, nella "Guida" si parla di:

·         enzimi mitocondriali del Complesso I "probabilmente deficitari nella loro funzione" (pagina 52);

·         morte neuronale per apoptosi (pagina 47);

·         tossicità da radicali liberi che provocano una "reazione ossidativa" (pagina 52).

 

Tenendo presente che il Complesso I della catena respiratoria mitocondriale è costituito dal "NADH"  e dal "Coenzima Q ossidoreduttasi"; conoscendo l'interferenza della Tossina Pertussica sulla triade dell'ADPR (mono-ADP-ribosilazione), l'inibizione dell'ATPasi Na e K dipendente ad opera della Tossina Dermonecrotica, la produzione di monossido di azoto ad opera dell'Adenilato-ciclasi e le altre azioni patogene di tutte le tossine delle Bordetelle, si spiegano:

·         il danno agli enzimi mitocondriali del Complesso I

·         l'apoptosi

·         tutti i sintomi primari e secondari del Parkinson

·         tutti i reperti anatomo-patologici caratteristici della malattia.

 

Abbiamo visto in più occasioni che un'importante azione della PTx consiste nella ADP-ribosilazione della Proteina-G-inibitrice: aumento incontrollato dell'AMP-c, del calcio endocellulare e inerferenza sui canali ionici (primo meccanismo di danno).

 

Per spiegare i danni agli enzimi mitocondriali del Complesso I  dobbiamo rifarci alla Triade della  ADPR, perché il secondo meccanismo di danno emerge dall'interferenza della PTx nel ruolo fisiopatologico delle ADP-ribosilazioni (SUZUKI Hisanori: Una triade di enzimi dalle molteplici funzioni. Le Scienze. N° 335. Luglio 1996. 74-79. ---- Alberts: Biologia Molecolare. Ed 1995. 275-285).            Vediamone l'essenziale.

Abbiamo visto in più occasioni che una importante azione della Tossina Pertussica (PT) consiste nella ADP-ribosilazione della Proteina-G-inibitrice. Vediamo qual è il ruolo fisiopatologico delle ADP-ribosilazioni (SUZUKI Hisanori: Una triade di enzimi dalle molteplici funzioni. Le Scienze. N° 335. Luglio 1996. 74-79. ---- Alberts: Biologia Molecolare. Ed 1995. 275-285).

 L'adenosina-difosfo-ribosio (ADPR) è parte della molecola del nicotinammide-adenin-dinucleotide (NAD; NAD+ se è ossidato), coenzima di numerosi enzimi coinvolti in importanti reazioni di ossido-riduzione. La poli-ADP-ribosilazione è catalizzata dalla Poli-ADPR-polimerasi (PARP): un enzima ubiquitario nelle cellule eucariote, localizzato prevalentemente nei nuclei, particolarmente abbondante nel testicolo, nel cervello, nel timo. La PARP utilizza come substrato il NAD+,  richiede ioni Zn++ come cofattori e per l'attività dell'enzima è necessaria la presenza di DNA con punti di rottura su singolo o doppio filamento. Quest'ultima caratteristica è molto importante perché il ruolo fisiopatologico dell'enzima è proprio quello di attivarsi prontamente quando si verifichino danni al DNA.

Nella reazione di poli-ADP-ribosilazione si succedono quattro tappe:

1.      L'idrolisi del legame glicosidico tra nicotinamide e ribosio del NAD+ , con liberazione di ADPR e nicotinamide;

2.      Il trasferimento dell'ADPR alle proteine accettrici:

3.      L'aggiunta di una nuova unità di ADPR (e poi di altre) a quella già attaccata alla proteina, con conseguente formazione e sviluppo del poli-ADPR, che può arrivare a consistere di venti unità;

4.      La sintesi del polimero con catene multiple ramificate, che può contenere complessivamente fino a 100-250 molecole di ADPR.

La poli-ADP-ribosilazione è una reazione che comporta, quindi, un notevole dispendio energetico.  Sebbene diversi tipi di proteine nucleari possano essere modificate dalla PARP, uno dei migliori accettori del poli-ADPR è curiosamente l'enzima stesso.

Come ho già detto, la PARP (costituita da una singola catena polipeptidica avente un peso molecolare di circa 115 Kd) utilizza il NAD+ come substrato e richiede ioni zinco (Zn++) quali cofattori. Per l'attività dell'enzima è necessaria, inoltre, la presenza di DNA con punti di rottura su singolo o doppio filamento. Questa caratteristica è molto importante per comprendere il ruolo fisiopatologico dell'enzima, perché, esso viene prontamente attivato quando si verificano danni a carico del DNA. La porzione ammino-terminale della PARP contiene il sito legante il DNA, costituito da due cosiddette "dita di zinco", ossia strutture capaci di chelare ioni zinco (chelare = legare, tramite ioni di metalli polivalenti, più molecole diverse in un complesso). Generalmente tali strutture sono presenti nelle proteine che sono in grado di riconoscere sequenze specifiche del DNA. Invece, le due dita di Zn presenti nella PARP sembrano svolgere ruoli particolari: - uno riconoscerebbe il punto di rottura sul DNA e consentirebbe la formazione del complesso fra proteina e DNA; - l'altro sembrerebbe attivare subito dopo, il sito catalitico dell'enzima. 

La poli-ADP-ribosilazione è coinvolta in vari processi vitali degli organismi:

- replicazione del DNA;  - riparazione del DNA;  - decondensazione della cromatina;         - ricombinazione del DNA; - espressione genica; - differenziazione cellulare;

- proliferazione delle cellule; - trasformazione tumorale delle cellule.

Alla base dell'intervento della PARP in tutti questi processi è un fattore comune: un DNA con punti di rottura.

Riassumendo: la PARP, dopo aver riconosciuto una rottura nel DNA, vi si lega (primo "dito" di zinco) e si attiva (secondo "dito"di zinco); le proteine cromosomiche e le proteine accettrici-trasportatrici prossime ai punti di rottura vengono prima ADP-ribosilate e poi complessate dalla PARP; infine, le proteine poli-ADP-ribolisilate e la stessa PARP vengono allontanate dal DNA. Si ha un rilassamento della superstruttura della cromatina, che facilita l'accesso degli enzimi di riparazione del DNA (DNA-elicasi-A e DNA-topoisomerasi-I); sulle proteine allontanate dal DNA intervengono gli enzimi degradativi che ne staccano il poli-ADPR. Se i danni al DNA non sono stati gravi, il risultato finale di queste reazioni è la ricostituzione di una catena di DNA "normale"; se, invece, i danni sono stati gravi la poli-ADPR attiva i meccanismi dell'apoptosi che portano a morte la cellula (l'eliminazione di una cellula con DNA pesantemente 'alterato' serve a conservare l'identità e la salute di quell'organismo). Un esempio dimostrativo della seconda funzione della PARP (attivazione dell'apoptosi) viene dall'effetto del glutammato che in alte concentrazioni induce la morte dei neuroni del SNC. Si è visto che nelle cellule trattate con glutammato il DNA viene rapidamente frammentato, con conseguente aumento sproporzionato della sintesi dell'ADPR negli acidi nucleici e morte cellulare. L'aumento del poli-ADPR e la successiva morte cellulare non avvengono se, prima del glutammato, le cellule sono incubate con inibitori della PARP. Si pensa che i danni al DNA dei neuroni trattati con glutammato siano indotti dal monossido di azoto (NO), prodotto dall'enzima NO-sintetasi: poiché l'attività della NO-sintetasi dipende dalla concentrazione intracellulare di ioni Ca++ (di cui il glutammato induce un aumento) è possibile che la morte neuronale da glutammato sia mediata dal monossido di azoto.

Abbiamo visto che la poli-ADP-ribosilazione si svolge in quattro tappe. Vediamone meglio le prime due. La mono-ADP-ribosilazione è catalizzata dalla mono-ADP-ribosil-transferasi (ADPRT). Questo enzima idrolizza il NAD+ in nicotinammide e ADPR, poi trasferisce quest'ultimo alle proteine accettrici-trasportatrici, catalizzando in tal modo solo le prime due reazioni della PARP. In sintesi: l'ADP-ribosilazione della Proteina G-inibitrice (proteina accettrice-trasportatrice) ad opera della PTx impedisce che altre molecole di ADPR vengano accettate e portate a collegarsi al DNA "rotto", rendendo possibile il quarto tempo della reazione (poli-ADP-ribosilazione) e la "ricucitura" dello strappo al DNA. Mentre l'unico enzima capace di formare polimeri di ADP-ribosio è la PARP, la reazione di mono-ADP-ribosilazione può essere catalizzata da diversi enzimi. Alcuni batteri producono tossine che, una volta entrate nelle cellule bersaglio, catalizzano la reazione di mono-ADP-ribosilazione a carico di proteine di importanza fondamentale per le cellule, con effetti che portano spesso alla morte delle cellule infettate. Queste tossine modificano specificamente un amminoacido presente nelle proteine cellulari (arginina, cisteina, istidina e asparagina). Agiscono in questo modo (ma coinvolgendo proteine-G diverse, quindi con effetti biologici diversi da tossina a tossina) le tossine: colerica, botulinica, pertussica, difterica, dello Pseudomonas aeruginoso, del Bacillus cereus e dello Stafilococco aureo. In tutti i casi, il risultato finale è che le proteine modificate dalla ADP-ribosilazione batterica non possono essere più polimerizzate; viene a mancare la possibilità di riparare i danni al DNA (vedi sopra, la funzione della PARP). La mono-ADP-ribosilazione della proteina-G_i ad opera della tossina pertussica (che fissa una molecola di ADPR a un residuo di cisteina della proteina G_i ) provoca un aumento incontrollato di AMP-c, che, tra le altre funzioni, è deputato alla regolazione dell'osmosi attraverso le membrane.

La PTx attivando le Fosfolipasi produce, in tempi e modi non fisiologici, eicosanoidi (prostaglandine, prostacicline, trombossani, leucotrieni) ed endocannabinoidi endogeni.

Le fosfolipasi, tagliandoli da fosfolipidi di membrana (soprattutto acido arachidonico), producono gli "eicosanoidi" e gli "endocannabinoidi endogeni". Esistono 4 classi principali di eicosanoidi: prostaglandine, prostacicline, tromboxani e leucotrieni. Gli eicosanoidi hanno un ruolo importante nel dolore, nella febbre e nell'infiammazione, influenzando la contrazione della muscolatura liscia. l'aggregazione delle piastrine e partecipando alle risposte al dolore e ai processi infiammatori. La distribuzione dei recettori dei cannabinoidi nel cervello suggerisce per gli endocannabinoidi un ruolo fisiologico nel controllo del movimento e della percezione, nell'inibizione dei processi di apprendimento e memoria, nel rafforzamento dell'azione degli oppioidi, nonchè nella regolazione di stati emotivi quali il piacere e l'aggressività.

Conclusione.

 

Le tossine delle Bordetelle:

-         fissandosi alla superficie dei neuroni, ostacolano meccanicamente e specificamente la fagocitosi della melanina;

-         ADP-ribosilando la Proteina G-inibitrice: a) provocano aumento incontrollato dell'AMP-c e del calcio endocellulare con inerferenza sui canali ionici (alterato passaggio di elettroliti e di liquidi transmembrana); b) impediscono la riparazione dei piccoli danni al DNA (le proteine modificate dalla ADP-ribosilazione batterica non possono più essere polimerizzate), per cui si arriva all'attivazione  dell'apoptosi;

-         inibendo l'ATPasi, impediscono l'utilizzo dell'energia (ATP Û  ADP) e gli scambi ionici transmembrana;

-         fissandosi al citoscheletro, formano i "Corpi di Lewy".

 

Nel Parkinson:

- prima, viene impedito l'assorbimento dei melanosoni e l'autoassemblaggio della Neuromelanina intracellulare (depigmentazione dei neuroni della SN e deficit di dopamina);

- poi, si arriva alla morte dei neuroni intossicati (depauperamento neuronale) e alla formazione dei "Corpi di Lewy" (masse di filamenti del citoscheletro, antigenicamente differenti dalla degenerazione neurofibrillare dell'Alzheimer).

                        Con le azioni patogene delle Bordetelle si spiegano:

1)     tutti i reperti isto-patologici del m. di Parkinson

2)     l'effetto terapeutico transitorio del L-Dopa (inizialmente viene utilizzato al posto della DA non più disponibile per mancanza di NM; alla distanza, più o meno presto, diventa inutile perché vengono a mancare neuroni che sappiano utilizzarla).

3)     il MP raro nei fumatori. «In risposta a stimoli ambientali, quali un'alta concentrazione di solfati o di acido nicotinico o una bassa temperatura, si verifica una inibizione reversibile dell'espressione di alcuni fattori di virulenza e una accentuazione della produzione di altre proteine (Schaechter a Altri: Microbiologia Medica. Ed. Ambrosiana 1994. 300) ». Per "modulazione antigenica", il fumare protegge dal Morbo di Parkinson inibendo con l'acido nicotinico la produzione di tossine pertussiche coinvolte nella sua patogenesi.

4)     i sintomi "secondari" (non specifici della malattia iniziale) che si manifestano nei parkinsoniani e in tutti gli altri pazienti affetti da tossi-infezione pertussica cronica: in tutti i casi ci saranno i sintomi prodotti dalle tossine pertussiche che tutte, in misura diversa ed in tempi diversi da caso a caso, verranno prodotte ("modulazione antigenica e fenotipica" in www.domenicofiore.it ).

Nel Parkinson, come nelle altre forme cliniche di tossi-infezione da Bordetella,:

-         la malattia potrà essere "remittente", "recidivante", "primitivamente o secondariamente progressiva", a seconda che le re-infezioni da Bordetella siano transitorie, recidivanti, primitivamente o secondariamente croniche;

-         nel singolo paziente, la sintomatologia prevalente (sintomi cardinali) e la sintomatologia comitante (sintomi secondari) dipendono dal fenotipo di Bordetella infettante (dalla diversa produzione qualitativa e quantitativa di tossine pertussiche).

Trattamento del Morbo di Parkinson:

-         eziologico con Etilsuccinato di Eritromicina a lungo termine  (www.domenicofiore.it) per la bonifica iniziale delle mucose e per la profilassi delle re-infezioni (ripresa della malattia);

-         cure già in atto e terapia sintomatica del caso, con particolare attenzione alla possibile insorgenza di uno shock tossinico (reazione di Jarisch-Herxheimer) nei primi 40 giorni di trattamento antibiotico. 

 

Recupero funzionale:

nel Parkinson, come nelle altre neuropatie senza placche, i benefici verranno dalla tempestività con cui sarà posta la diagnosi eziologica e sarà instaurato il trattamento antibiotico specifico. I danni anatomo-funzionali, già in atto o in evoluzione avanzata al momento della diagnosi eziologica, non saranno riparati; la progressione della disabilità si arresterà solo 10-12 mesi dopo l'inizio del trattamento antibiotico.